243例草藥誘導(dǎo)性肝損傷的初步臨床研究.pdf

1、目的：草藥的應(yīng)用在國內(nèi)外均有悠久的歷史。長期以來，人們一直以為草藥是對人體健康有益且安全無毒的。但越來越多的報道顯示，許多中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品(HP)和膳食補充劑(DS)，以及國外所稱的草藥和膳食補充劑(HDS)，可引起多種類型的肝損傷。隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活方式的改變，非感染性肝病如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)及自身免疫性肝病(AILD)等發(fā)病也越來越多見，在這些慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的藥物性肝病(

2、DILI)亦已成為當(dāng)前的研究熱點之一。藥物與其他肝病之間的關(guān)系復(fù)雜，某些藥物既能治療原有的基礎(chǔ)肝病，亦能導(dǎo)致新的肝損傷模式。隨著生活方式的變化、環(huán)境污染的增加和各類疾病的增多，草藥的應(yīng)用在國內(nèi)外也越來越多，草藥誘導(dǎo)性肝損傷（HILI）所占DILI的構(gòu)成比也越來越高;而HILI的臨床特點、診斷及其與其他肝損傷病因的鑒別診斷，特別是與非感染性肝病的鑒別診斷亟待深入研究。這些方面研究的深入必將有助于提高臨床醫(yī)師和公眾對HILI的認(rèn)識，改善對H

3、ILI的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后。
　　方法:使用病案管理軟件回顧性收集2012年1月-2016年11月（共4年11個月）間南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院出院診斷之一為“藥物性肝損傷”、“藥物性肝損害”、“藥物性肝炎”、“藥物性肝衰竭”、“藥物性肝硬化”、“肝小靜脈閉塞癥（征）”或“肝竇阻塞綜合癥（征）”或所用其他診斷術(shù)語提示可能為DILI的病例。經(jīng)手工檢索排除這些病例中單純服用西藥、聯(lián)合應(yīng)用中草藥和西藥及臨床關(guān)鍵資料信息不全的病例，最

4、終確認(rèn)為疑似HILI的病例納入本研究。記錄患者一般項目、既往史、用藥史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等臨床數(shù)據(jù)，采用RUCAM量表評估草藥與肝損傷的相關(guān)性。并分析疑似HILI病人的人口學(xué)資料、可疑草藥種類構(gòu)成、臨床特點、診斷及其與其他非感染性肝病的鑒別診斷和轉(zhuǎn)歸預(yù)后等情況。
　　結(jié)果:本研究共收集528例疑似DILI病例，確認(rèn)為疑似HILI病例243例，占DILI構(gòu)成比46.20％。243例HILI病例中，包括

5、34例明確診斷為肝竇阻塞綜合征(SOS)/肝小靜脈閉塞綜合征(VOD)的患者。在不包括SOS的209例非血管損傷型HILI(non-vascular HILI，nvHILI)病人中，150例無慢性肝病基礎(chǔ)（單純nvHILI），59例有慢性肝病基礎(chǔ)(CLD+nvHILI)，CLD+nvHLI約占nvHILI的28.23％。59例CLD+nvHILI病人中，26例合并NAFLD(NAFLD+nvHILI)，14例合并ALD(ALD+nvHI

6、LI)，19例AILD(AILD+nvHILI)，亞組中的構(gòu)成比分別為44.07％(n=26/59)、23.73％(n=14/59)和32.20％(n=19/59)。
　　243例HILI病人中位年齡51(16～88)歲，150例單純nvHILI亞組中位年齡為48(16～88)歲，59例CLD+nvHILI病人中位年齡51(32～82)歲。無論有無慢性肝病基礎(chǔ)，發(fā)病高峰年齡均為40產(chǎn)～59歲。另外，243例HILI以女性稍多，男女

7、比1∶1.31，其中單純nvHILI、NAFLD+nvHILI、ALD+nvHILI和AILD+nvHILI男女比分別為1∶2、1∶1.4、14∶0和1∶8.5。
　　243例HILI病例中，約47.33％(115/243)記載的具體草藥不詳。在能明確導(dǎo)致肝損傷的草藥中，土三七(33/243，占13.58％)、何首烏（20/243，占8.23％）和保健品(12/243，占4.94％)誘導(dǎo)的肝損傷較多。主要用于治療骨傷疾病(34/2

8、43，占13.99％)、消化疾病(27/243，占11.11％)、皮膚疾病(26/243，占10.70％)和保健用途(21/243，占8.64％)。CLD+nvHILI病例服用的可疑草藥無特異性。單純nvHILI、NAFLD+nvHILI、ALD+nvHILI、AILD+nvHILI和SOS潛伏期中位時間依次為30(0～3622)、31(0～2374)、42(0～346)、54(0～1338)和76(0～3579)天，單純nvHILI與

9、CLD+nvHILI潛伏期無顯著差異（Mann-Whitney檢驗，Z=-1.847，p=0.065）。單純nvHILI與SOS潛伏期有顯著差異(Mann-Whitney檢驗，Z=-3.046,p=0.002)。
　　209例nvHILI住院病人中，主要首發(fā)癥狀為尿色加深（153/209，占73.2％）、乏力(148/209，占70.8％)和納差(133/209，占63.6％)等。各nvHILI亞組首次異常肝功能和凝血功能中位值范

10、圍:TBIL:53.7～126.7umol/L，DBIL:41.6～79.6umol/L; ALT:688～1048U/L,AST:558.5～698U/L, GGT:195～274.8U/L, ALP:139～254U/L; PTA:91.4～103.1％，INR:0.97～1.03。各nvHILI亞組之間首次異常肝功能和凝血功能指標(biāo):TBIL(KruskalWallis檢驗，x2=5.231，p=0.156)、DBIL(Kruska

11、l Wallis檢驗，x2=4.132，p=0.248)、ALT(Kruskal Wallis檢驗，x2=1.325, p=0.723)、AST(Kruskal Wallis檢驗，x2=1.150, p=0.765)、GGT(Kruskal Wallis檢驗，x2=3.173, p=0.366)、ALP(KruskalWallis檢驗，x2=2.420，p=0.490)、PTA（Kruskal Wallis檢驗，x2=2.666，p=0

12、.446）、INR（Kruskal Wallis檢驗，x2=3.063，p=0.382）無顯著差異。影像學(xué)檢查亦無特異性。共有3例nvHILI病人接受肝組織活檢，肝臟病理學(xué)報告分別提示為DILI、NAFLD+DILI和慢性DILI。
　　209例nvHILI病人中，141例病人首次異常肝功能記錄較全，R值明確，可分為肝細(xì)胞型125例(占88.65％)，膽汁淤積型7例（占4.96％）和混合型9例（占6.38％）。其中126例病人的服

13、藥史、起病情況、進展和轉(zhuǎn)歸情況等病史資料相對明確和完善，特進行RUCAM量表評分。評分結(jié)果“有可能”15例(11.9％)，“很可能”91例(44.17％)，“極可能”20例(9.7％)。1993版和2015版RUCAM量表評分無顯著差異（卡方檢驗，x2=0.000，p=1.000)。
　　204例nvHILI病人入院檢查資料完善，可分為輕度肝損傷78例(78/209，占37.32％)，中度肝損傷42例(42/209，占20.10％

14、)，重度肝損傷77例（77/209，占36.84％），肝衰竭7例（7/209，占3.35％）。輕、中、重度肝損傷及肝衰竭平均住院日分別為14(2～56)天、21(4～65)天、29(4～116)天和19(1～54)天。輕度、中度和重度肝損傷之間平均住院日有顯著差異（單因素分析，F(xiàn)=21.953，p=0.000）。單純nvHILI、NAFLD+nvHILI、ALD+nvHILI和AILD+nvHILI平均住院日分別為21(1～93)天、2

15、2(3～116)天、24(7～46)天和21(10～46)天，各亞組間住院時間無顯著差異（單因素分析，F(xiàn)=0.223，p=0.925）。
　　經(jīng)積極治療，輕度、中度、重度和肝衰竭病人治療有效率分別為96.15％(75/78)、97.62％(41/42)、93.51％(72/77)和14.29％(1/7)，肝衰竭與輕度(x2=45.476，p=0.000＜0.008)、中度(x2=34.028，p=0.000＜0.008)和重度(x

16、2=35.386，p=0.000＜0.008)肝損傷治療有效率有顯著差異。單純nvHILI、NAFLD+nvHILI、ALD+nvHILI和AILD+nvHILI治療有效率分別為94％(141/150)、92.31％(24/26)、85.71％(12/14)和89.47％(17/19)，各nvHILI亞組治療有效率無顯著差異(x2=1.704，p=0.636)。
　　34例SOS病人的中位年齡為64(45～79)歲，男性多見，男女

17、比4.7∶1。臨床主要首發(fā)癥狀為腹脹（30/34，占88.2％）、乏力（20/34，占58.8％）和納差（19/34，占55.9％）等。SOS較單純nvHILI病人的TBIL（38.65 vs89.3，Z=-3.493，p=0.000）、DBIL(23.40vs61.25, Z=-3.348, p=0.001)、ALT(177 vs939, Z=-5.619, p=0.000)、AST(146 vs698， Z=-4.891，p=0.0

18、00)和PTA(66.15 vs91.4，Z=-2.757，p=0.006)水平低。影像學(xué)檢查可見肝內(nèi)斑片狀（地圖樣）不均勻強化、肝靜脈纖細(xì)或顯示不清等特有征象。這些SOS病人中，29例進行對癥治療，2例對癥+抗凝治療，3例以TIPS治療為主。經(jīng)三種方案治療，18例病人治療有效，13例患者治療無效，3例患者缺乏隨訪資料。三種治療方案療效無顯著差異(x2=0.146，p=0.930)。
　　結(jié)論:本研究顯示HILI發(fā)病例數(shù)呈上升趨勢

19、，草藥已成為當(dāng)前DILI的主要病因之一，以中年女性多見。服用土三七、何首烏和保健品導(dǎo)致肝損傷的病人較多，HILI的可疑草藥常見于治療骨傷疾病、消化疾病、皮膚疾病和保健目的。合并慢性肝病基礎(chǔ)病人所服用的可疑草藥并無相對特異性。在NAFLD、ALD和AILD等慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的HILI，增加了HILI診斷的難度。但密切結(jié)合病史、用藥史、實驗室和影像檢查乃至肝臟活檢，仍可有效鑒別出在這些CLD基礎(chǔ)上發(fā)生的HILI。
　　本組病例中19

20、93版與2015版RUCAM量表評估結(jié)果無顯著差異，鑒于2015版量表操作界面友好，評估要素定義相對明確，評估者內(nèi)部和評估者之間的評估結(jié)果的差異較小，因此推薦2015版RUCAM量表作為DILI/HILI因果關(guān)系評估的最新工具。但RUCAM量表用于評估回顧性研究中DILI/HILI因果關(guān)系的可靠性不如前瞻性研究，除非患者用藥史、基礎(chǔ)疾病史和各項排除性檢查等資料十分明確。
　　本研究中HILI病人以肝細(xì)胞損傷型多見，總體預(yù)后良好。平

21、均住院日、治療有效性等因素與肝損傷程度息息有關(guān)，而NAFLD、ALD和AILD等慢性肝病基礎(chǔ)似乎對HILI的潛伏期、肝損傷程度、平均住院時間和預(yù)后等無明顯影響。今后尚需在基礎(chǔ)肝病嚴(yán)重程度不等的更多患者中對此加以觀察。
　　SOS病人多因骨傷疾病服用土三七而誘發(fā)，以老年男性多見，潛伏期較長，可能具有時間依賴性。臨床表現(xiàn)以腹脹為主，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶和凝血活動度水平較單純nvHILI低，影像學(xué)特點有助于明確診斷。SOS病人應(yīng)視情采用內(nèi)科對

22、癥、抗凝和TIPS等綜合治療，但總體預(yù)后不佳。
　　與DILI一樣，HILI也可模擬任何類型的急性和慢性肝病。目前HILI診斷是結(jié)合用藥史和DILI的診斷基礎(chǔ)上，缺乏特異性診斷標(biāo)志物，因此主要依靠排除法。HILI中可疑草藥組分復(fù)雜多樣，化學(xué)成分和毒理機制不清楚，各國對草藥相關(guān)肝損傷命名和分類標(biāo)準(zhǔn)差異較大，加之合并的基礎(chǔ)慢性肝病與HILI的鑒別診斷并不充分，這些均給臨床明確診斷HILI帶來很大困難。
　　未來HILI的研究需要

23、臨床醫(yī)師、化學(xué)家、毒理學(xué)家、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)家以及藥監(jiān)部門等開展戰(zhàn)略性合作研究，如開展DILI/HILI前瞻性研究，運用先進技術(shù)鑒定草藥的化學(xué)成分和毒理學(xué)分析，通過各種“組學(xué)”方法探討HILI的發(fā)病機制并尋找特異性生物標(biāo)志物等。以使化學(xué)家和毒理學(xué)家能夠分離和鑒定這些草藥中具有潛在肝毒性的組分，使臨床醫(yī)師能夠準(zhǔn)確識別可導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)草藥及其制劑進而明確診斷HILI，為藥監(jiān)部門加強并改進草藥及其制劑的相關(guān)管控法規(guī)和不良事件報告系統(tǒng)提供重要依據(jù)