心肌缺血和心衰機(jī)制的建模仿真研究.pdf

1、心血管疾病已經(jīng)成為威脅人類健康和生命的一大殺手。常見的心臟疾病如心肌缺血(Myocardial Ischemia)、心衰(Heart Failure)會(huì)導(dǎo)致心臟的收縮和舒張功能受損，無法保證心臟活動(dòng)的正常運(yùn)行，進(jìn)而影響身體的新陳代謝。相對(duì)收縮舒張帶來的損害，心律失常帶來的損害更加突然、不可預(yù)料和致命。心臟是一個(gè)局部異質(zhì)的組織，不同的地方其電生理特性并不相同，但是發(fā)生病變之后這些固有的透壁異質(zhì)特性會(huì)改變并常常使差異加大，從而誘發(fā)折返等心律

2、失常。因此，找出支撐透壁異質(zhì)特性的離子電流基礎(chǔ)對(duì)治療心臟疾病更加重要。
　　 心肌系統(tǒng)是一個(gè)很多成分相互作用的生理系統(tǒng)，由于實(shí)驗(yàn)技術(shù)發(fā)展水平的限制，目前實(shí)驗(yàn)方法對(duì)一些現(xiàn)象的背后機(jī)制都缺乏有效地研究。相對(duì)于實(shí)驗(yàn)方法，計(jì)算機(jī)模型由于可以獨(dú)立控制各個(gè)成分，成為了輔助實(shí)驗(yàn)研究疾病機(jī)制的一種重要工具。
　　 本論文立足于根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立的能重現(xiàn)心臟活動(dòng)特征的計(jì)算機(jī)模型，利用模型發(fā)現(xiàn)疾病機(jī)制，嘗試更有效直接的治療方案。內(nèi)容有以下幾個(gè)

3、方面。
　　 1)心肌缺血機(jī)制的模型研究仿真了心肌缺血過程中的高血鉀、缺氧癥和多酸癥對(duì)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的影響;根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)重現(xiàn)了細(xì)胞透壁異質(zhì)的電生理特征和力學(xué)特征;仿真了心肌缺血發(fā)生之后透壁異質(zhì)細(xì)胞的選擇性重建以及準(zhǔn)心電圖對(duì)應(yīng)的變化。
　　 2)心衰機(jī)制的模型研究基于狗心室肌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)新的心室肌細(xì)胞模型。利用此模型仿真了發(fā)生心衰時(shí)伴有的動(dòng)作電位延長(zhǎng)、鈣瞬態(tài)幅度降低、鈉離子濃度升高以及alternans發(fā)生

4、閾值降低等現(xiàn)象。采用定量分析的方法，我們發(fā)現(xiàn)了動(dòng)作電位的延長(zhǎng)主要是由鉀電流的減少表達(dá)引起的，CaMKⅡ盡管影響了動(dòng)作電位的形態(tài)，但是并沒有改變動(dòng)作電位長(zhǎng)度;減少的基質(zhì)網(wǎng)鈣泵蛋白質(zhì)表達(dá)在CaMKⅡ的調(diào)節(jié)作用下，對(duì)鈣瞬態(tài)的影響并不是特別大，而增大的泄露電流則對(duì)降低的鈣瞬態(tài)影響很大;增大的晚期鈉電流自己并不能充分解釋細(xì)胞內(nèi)鈉離子的上升幅度，應(yīng)該考慮其他的因素;CaMKⅡ?qū)е禄|(zhì)網(wǎng)釋放電流和基質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子含量的關(guān)系變得更加的非線性陡峭，使alt

5、ernans更容易發(fā)生;CaMKⅡ部分抑制結(jié)合基質(zhì)網(wǎng)泄露電流的阻斷有可能成為新的治療心衰目標(biāo)。
　　 3)透壁心肌層異質(zhì)特性的研究瞬間外向鉀電流對(duì)于動(dòng)作電位長(zhǎng)度的作用一直存在爭(zhēng)議，長(zhǎng)期以來實(shí)驗(yàn)上缺乏有效的瞬間外向鉀電流特異性阻斷劑使其作用更難以估計(jì)。我們基于模型發(fā)現(xiàn)瞬間外向鉀電流并不會(huì)影響動(dòng)作電位的長(zhǎng)度;透壁分布的鈉鉀泵電流則對(duì)動(dòng)作電位的透壁異質(zhì)產(chǎn)生了明顯的影響，同時(shí)鈉鉀泵電流對(duì)細(xì)胞內(nèi)的鈣瞬態(tài)影響特別大;透壁分布的鈣離子和鈉離子

6、濃度可以造成透壁分布的鈉鈣交換電流，這解釋了為什么實(shí)驗(yàn)測(cè)得的透壁鈉鈣交換電流的調(diào)控蛋白質(zhì)密度均質(zhì)而電流卻異質(zhì)。結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們構(gòu)建了一個(gè)細(xì)胞平臺(tái)，包含心外膜細(xì)胞、中間層細(xì)胞和心內(nèi)膜細(xì)胞。我們成功仿真出中間層細(xì)胞更容易被誘發(fā)早后去極化(Early afterdepolarization，EAD)，其根本原因在于中間層細(xì)胞擁有較長(zhǎng)的動(dòng)作電位平臺(tái)期。這個(gè)平臺(tái)可以很好的用來研究病態(tài)下電流的選擇性重建以及不同的藥物學(xué)反應(yīng)。
　　 4)心