心肌缺血和心衰機制的建模仿真研究.pdf

1、心血管疾病已經(jīng)成為威脅人類健康和生命的一大殺手。常見的心臟疾病如心肌缺血(Myocardial Ischemia)、心衰(Heart Failure)會導致心臟的收縮和舒張功能受損，無法保證心臟活動的正常運行，進而影響身體的新陳代謝。相對收縮舒張帶來的損害，心律失常帶來的損害更加突然、不可預料和致命。心臟是一個局部異質(zhì)的組織，不同的地方其電生理特性并不相同，但是發(fā)生病變之后這些固有的透壁異質(zhì)特性會改變并常常使差異加大，從而誘發(fā)折返等心律

2、失常。因此，找出支撐透壁異質(zhì)特性的離子電流基礎對治療心臟疾病更加重要。
　　 心肌系統(tǒng)是一個很多成分相互作用的生理系統(tǒng)，由于實驗技術(shù)發(fā)展水平的限制，目前實驗方法對一些現(xiàn)象的背后機制都缺乏有效地研究。相對于實驗方法，計算機模型由于可以獨立控制各個成分，成為了輔助實驗研究疾病機制的一種重要工具。
　　 本論文立足于根據(jù)實驗數(shù)據(jù)建立的能重現(xiàn)心臟活動特征的計算機模型，利用模型發(fā)現(xiàn)疾病機制，嘗試更有效直接的治療方案。內(nèi)容有以下幾個

3、方面。
　　 1)心肌缺血機制的模型研究仿真了心肌缺血過程中的高血鉀、缺氧癥和多酸癥對心肌細胞動作電位的影響;根據(jù)實驗數(shù)據(jù)重現(xiàn)了細胞透壁異質(zhì)的電生理特征和力學特征;仿真了心肌缺血發(fā)生之后透壁異質(zhì)細胞的選擇性重建以及準心電圖對應的變化。
　　 2)心衰機制的模型研究基于狗心室肌細胞的實驗數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個新的心室肌細胞模型。利用此模型仿真了發(fā)生心衰時伴有的動作電位延長、鈣瞬態(tài)幅度降低、鈉離子濃度升高以及alternans發(fā)生

4、閾值降低等現(xiàn)象。采用定量分析的方法，我們發(fā)現(xiàn)了動作電位的延長主要是由鉀電流的減少表達引起的，CaMKⅡ盡管影響了動作電位的形態(tài)，但是并沒有改變動作電位長度;減少的基質(zhì)網(wǎng)鈣泵蛋白質(zhì)表達在CaMKⅡ的調(diào)節(jié)作用下，對鈣瞬態(tài)的影響并不是特別大，而增大的泄露電流則對降低的鈣瞬態(tài)影響很大;增大的晚期鈉電流自己并不能充分解釋細胞內(nèi)鈉離子的上升幅度，應該考慮其他的因素;CaMKⅡ?qū)е禄|(zhì)網(wǎng)釋放電流和基質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子含量的關(guān)系變得更加的非線性陡峭，使alt

5、ernans更容易發(fā)生;CaMKⅡ部分抑制結(jié)合基質(zhì)網(wǎng)泄露電流的阻斷有可能成為新的治療心衰目標。
　　 3)透壁心肌層異質(zhì)特性的研究瞬間外向鉀電流對于動作電位長度的作用一直存在爭議，長期以來實驗上缺乏有效的瞬間外向鉀電流特異性阻斷劑使其作用更難以估計。我們基于模型發(fā)現(xiàn)瞬間外向鉀電流并不會影響動作電位的長度;透壁分布的鈉鉀泵電流則對動作電位的透壁異質(zhì)產(chǎn)生了明顯的影響，同時鈉鉀泵電流對細胞內(nèi)的鈣瞬態(tài)影響特別大;透壁分布的鈣離子和鈉離子

6、濃度可以造成透壁分布的鈉鈣交換電流，這解釋了為什么實驗測得的透壁鈉鈣交換電流的調(diào)控蛋白質(zhì)密度均質(zhì)而電流卻異質(zhì)。結(jié)合實驗數(shù)據(jù)，我們構(gòu)建了一個細胞平臺，包含心外膜細胞、中間層細胞和心內(nèi)膜細胞。我們成功仿真出中間層細胞更容易被誘發(fā)早后去極化(Early afterdepolarization，EAD)，其根本原因在于中間層細胞擁有較長的動作電位平臺期。這個平臺可以很好的用來研究病態(tài)下電流的選擇性重建以及不同的藥物學反應。
　　 4)心