基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)與循證醫(yī)學(xué)的藥品不良反應(yīng)信號挖掘.pdf

1、研究背景：
　　 隨著醫(yī)藥衛(wèi)生科技的不斷發(fā)展，藥品安全性研究日益受到國內(nèi)外藥物研究領(lǐng)域的重視。近年來發(fā)生的一系列藥品安全性事件，嚴(yán)重威脅著人類的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，因藥品不良反應(yīng)住院的病人占住院人數(shù)的5％-10％，而住院病人中發(fā)生藥品不良反應(yīng)的人數(shù)達(dá)10％-20％，致死率為0.24％-2.9％，藥品不良反應(yīng)的發(fā)生日益成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織將藥物警戒定義為與發(fā)現(xiàn)、評價(jià)、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物

2、有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動(dòng)，同時(shí)將信號定義為未知的或是尚未完全證明的藥物與不良事件相關(guān)的信息。
　　 截至2002年底，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測組織體系已初步形成。然而藥品不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析功能不完善及尚無有效的藥品不良反應(yīng)信號自動(dòng)檢測功能等，使我國的藥品安全性監(jiān)測面臨著挑戰(zhàn)，存在著一系列迫切需要解決的問題。如何科學(xué)有效地分析和利用藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫資料，建立快速有效的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)為藥品風(fēng)險(xiǎn)管理及評價(jià)提供有價(jià)值的信號，及時(shí)、快速、準(zhǔn)確地

3、發(fā)現(xiàn)危害人類健康的危險(xiǎn)藥品，最大程度地減少其對人類的傷害，成為目前亟待解決的問題。
　　 研究目的：
　　 運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心采集數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)證研究，從海量數(shù)據(jù)中提取出安全性問題的信號，同時(shí)科學(xué)的加以評價(jià)。同時(shí)開發(fā)計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)，自動(dòng)挖掘藥品不良反應(yīng)信號，對藥品不良反應(yīng)適時(shí)預(yù)警。
　　 目前已開展了較多研究探索質(zhì)子泵抑制劑治療對髖部骨折的影響，然而這些研究中關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑治療同髖部骨折之

4、間關(guān)系的結(jié)果存在不一致。需要通過進(jìn)一步的循證醫(yī)研究以確定服用質(zhì)子泵抑制劑是否會引起髖部骨折。
　　 研究方法：
　　 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法作為數(shù)據(jù)挖掘中的一種經(jīng)典算法，具有較強(qiáng)的處理數(shù)據(jù)的能力，可以充分發(fā)現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)中的未知的、新穎的模式，對數(shù)據(jù)的整體理解和進(jìn)一步分析提供參考。研究利用各種規(guī)則度量指標(biāo)進(jìn)行初步篩選后規(guī)則有趣性的度量，從中選取有意義的規(guī)則，以便初步分析探索各種可能的藥品-不良反應(yīng)、藥品-藥品-不良反應(yīng)組合、藥品

5、與不良反應(yīng)多層結(jié)構(gòu)間關(guān)系。
　　 鑒于目前藥品不良反應(yīng)鑒定方法上尚無金標(biāo)準(zhǔn)，本研究通過蒙特卡洛方法產(chǎn)生符合一定參數(shù)條件的模擬數(shù)據(jù)，判斷各種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)檢測信號的靈敏度與特異度。對模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行信號檢測，以卡方檢驗(yàn)作為單種藥品引起不良反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，分析比較比例報(bào)告比值比法、報(bào)告比數(shù)比法、貝葉斯可信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法以及關(guān)聯(lián)規(guī)則的信號檢測能力。通過受試者工作曲線比較各種方法的靈敏度與特異度，進(jìn)而選擇一種較好的信號檢測方法。同時(shí)運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則

6、算法挖掘聯(lián)合用藥引起的不良反應(yīng)，以及藥品與不良反應(yīng)多層級間關(guān)聯(lián)。
　　 在模擬數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，對上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2009年采集數(shù)據(jù)下載并建立ADR 數(shù)據(jù)庫，對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行規(guī)范化整理和數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換，并研究ADR 監(jiān)測數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，對規(guī)范化整理后的數(shù)據(jù)運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行信號檢測，發(fā)現(xiàn)ADR可疑信號。同時(shí)采用VisuAlStudio 2008 開發(fā)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫采用SQLServer 2005 開發(fā)。

7、　　 循證醫(yī)學(xué)是近年來在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)迅速發(fā)展起來的一門新興學(xué)科，是一門遵循科學(xué)證據(jù)的醫(yī)學(xué)。通過meta分析可以增加檢驗(yàn)效能，增強(qiáng)結(jié)論的可靠性和客觀性，有助于解決各單項(xiàng)研究中的矛盾。由于藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較低，單一的藥物流行病學(xué)研究有時(shí)不易得到可靠的結(jié)果。對于服用質(zhì)子泵抑制劑是否會引起髖部骨折，我們從多個(gè)電子數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)的研究，進(jìn)行meta分析。
　　 研究結(jié)果：
　　 本研究系統(tǒng)總結(jié)了關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的基本理論和主要

8、算法，以及規(guī)則有趣性的度量方法。最小支持度、最小可信度及支持度是關(guān)聯(lián)規(guī)則產(chǎn)生信號的關(guān)鍵指標(biāo)，其閾值設(shè)置關(guān)乎信號產(chǎn)生數(shù)量。如閾值設(shè)置較低，則可能產(chǎn)生較多規(guī)則，其中包含眾多冗余規(guī)則。與金標(biāo)準(zhǔn)比較則靈敏度較高，特異度較低；如閾值設(shè)置較高，則可能遺漏某些有意義的規(guī)則。與金標(biāo)準(zhǔn)比較則靈敏度較低，特異度較高。
　　 關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在藥品不良反應(yīng)信號檢測中，最重要的規(guī)則篩選度量函數(shù)為支持度。我們觀察到作用度與不相稱測定理論中比例報(bào)告比值

9、比法計(jì)算原理相似。
　　 但同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)，比例報(bào)告比值比法在生成信號時(shí)，采用其點(diǎn)估計(jì)得95％可信區(qū)間下限作為判斷依據(jù)，既考慮了PRR 強(qiáng)度，也考慮到一次抽樣中存在的誤差。而作用度的概念與比例報(bào)告比值比法點(diǎn)估計(jì)值等價(jià)，如采用作用度為1作為信號生成閾值，勢必會產(chǎn)生諸多假陽性結(jié)果。本研究提高作用度水準(zhǔn)，以作用度為1.2為信號判斷依據(jù)。
　　 工作者受試者曲線下關(guān)聯(lián)規(guī)則技術(shù)面積雖然略低于其他方法，但仍高于0.7，達(dá)到診斷試驗(yàn)中

10、較好方法所規(guī)定的條件?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則在處理大型數(shù)據(jù)庫中的優(yōu)勢，我們認(rèn)為關(guān)聯(lián)規(guī)則能較好的運(yùn)用于藥品不良反應(yīng)信號挖掘中。
　　 上海市藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（2009年1月1日-2009年12月31日）原始下載數(shù)據(jù)共30105 條，經(jīng)拆分整合后40470條記錄，用于進(jìn)一步的分析挖掘。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)如下組合：阿巴西普-帶狀皰疹、曲妥珠單抗-心包積液、潑尼松&阿巴西普-帶狀皰疹、紅細(xì)胞生成素&腹膜透析液-嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。

11、r>　　 此外，我們開發(fā)了藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)（網(wǎng)絡(luò)版），用于藥品不良反應(yīng)信號自動(dòng)化挖掘。該系統(tǒng)目前有獨(dú)立網(wǎng)址http://statadr.smmu.edu.cn/，任何一臺連接互聯(lián)網(wǎng)的計(jì)算機(jī)在經(jīng)過用戶注冊后均可使用該分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)能以統(tǒng)計(jì)圖表形象化展示數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果。
　　 從9項(xiàng)對于服用質(zhì)子泵抑制劑是否會引起髖部骨折研究分析顯示，相對于不使用質(zhì)子泵抑制劑的人群，在隨機(jī)效應(yīng)模型下計(jì)算，服用質(zhì)子泵抑制劑人群發(fā)生髖部骨折的風(fēng)

12、險(xiǎn)明顯增加（OR=1.24，95％CI 1.15-1.34，p<0.00001）。亞組分析發(fā)現(xiàn)不同的服藥時(shí)間引起的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)不一樣。
　　 研究結(jié)論：
　　 關(guān)聯(lián)規(guī)則作為一種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，適用于藥品不良反應(yīng)信號挖掘中，有其快速高效的優(yōu)勢。基于網(wǎng)絡(luò)版的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，能及時(shí)有效地發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，為人群安全用藥提供參考依據(jù)。
　　 Meta分析顯示質(zhì)子泵抑制劑治療會顯著增加髖部骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在質(zhì)子泵抑