生物可降解納米載體用于藥物基因的遞送.pdf

1、在過(guò)去的幾十年里，癌癥已經(jīng)成為人類(lèi)疾病最大殺手之一，雖然眾多的抗癌藥物如化療藥物和蛋白質(zhì)藥物被應(yīng)用到臨床中，但是自由藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)，易被破壞，半衰期短，毒副作用大。近年來(lái)，納米載體在癌癥治療方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，其可以保護(hù)藥物不被降解，延長(zhǎng)藥物的循環(huán)時(shí)間，降低藥物的毒副作用，通過(guò)腫瘤組織增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)(EPR)被動(dòng)靶向到腫瘤部位，增強(qiáng)腫瘤治療效果。但是目前大多數(shù)的納米藥物在到達(dá)病變部位后，藥物釋放緩慢，這在一定程度上會(huì)降低藥效，增

2、加細(xì)胞的耐藥性，不利于癌癥的治療。因此研究在細(xì)胞內(nèi)可快速釋放藥物的納米載藥系統(tǒng)成為研究者的一個(gè)重要的方向。刺激響應(yīng)的可降解納米系統(tǒng)可在體內(nèi)或者體外各種刺激作用下快速釋放包載的藥物，顯著提高藥物的抗腫瘤效果。其中，基于生物體內(nèi)環(huán)境變化而快速釋放藥物的可降解納米系統(tǒng)，如酸敏感和還原敏感納米系統(tǒng)等顯示出優(yōu)異的體內(nèi)外抗腫瘤效果。本論文基于細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)涵體和溶酶體的酸性環(huán)境構(gòu)建了酸敏感藥物和基因釋放可降解納米系統(tǒng)用于抗癌藥物和基因的細(xì)胞內(nèi)釋放。

3、r>　　論文第一章對(duì)納米藥物腫瘤治療的優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)，刺激響應(yīng)基因載體以及囊泡在腫瘤治療方面的最新進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)單的介紹。
　　論文第二章闡述了具有靶向的可逆交聯(lián)小分子PEI在基因治療方面的應(yīng)用。聚乙烯亞胺（polyethylenimine, PEI）由于具有良好的質(zhì)子緩沖能力和較高的電荷密度而得到廣泛的關(guān)注，其中25 kDa PEI（支化型）在基因載體中被作為“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，但是其轉(zhuǎn)染效率和材料毒性之間的不一致性是其一大缺陷。本章通過(guò)一

4、個(gè)酸敏感（縮酮鍵）的交聯(lián)劑將小分子PEI（600 Da）交聯(lián)得到一個(gè)高分子量的聚合物。相比于小分子PEI而言，該聚合物能夠在更低的質(zhì)量比下完全壓縮DNA，并且具有比25 kDa PEI更好的轉(zhuǎn)染效率。此外，MTT數(shù)據(jù)也表示其毒性和小分子PEI相似。當(dāng)在復(fù)合物表面包裹透明質(zhì)酸（HA）后，該復(fù)合物在血清和生理鹽水的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)染效率都得到了極大的提高。因此，這種具有靶向、可逆交聯(lián)小分子PEI聚合物為基因治療提供了一個(gè)良好的方向。
　　論

5、文第三章設(shè)計(jì)合成了不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的生物可降解囊泡包載含有酸敏感酰胺鍵的阿霉素前藥（CAD）在腫瘤治療方面的應(yīng)用。通過(guò)可控的開(kāi)環(huán)聚合得到PEG-PCL兩嵌段聚合物，對(duì)PCL末端修飾后得到末端帶有氨基的PEG-PCL-sp三嵌段聚合物。該聚合物在水中自組裝形成不對(duì)稱PEG-PCL-sp囊泡，通過(guò)CAD的羧基與氨基之間的相互作用包載酸敏感CAD。通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射（DLS）數(shù)據(jù)可知，載藥囊泡粒徑在100 nm左右，并且載藥量可達(dá)到10％。體外釋放數(shù)據(jù)