新型[5,6,6]三環(huán)類FXa抑制劑的設(shè)計(jì)，合成及活性研究.pdf

1、血栓栓塞性疾病是一種常見的心腦血管病，是由血栓引起的血管腔狹窄或者閉塞，使身體主要臟器發(fā)生梗死或缺血進(jìn)而引發(fā)機(jī)體功能障礙的各種疾病。靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，常見于癌癥患者和髖部或膝部全關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者，是臨床致死、致殘的原因之一。
　　傳統(tǒng)抗凝藥物如肝素類、維生素K拮抗劑(VKAs)類，由于自身存在的諸多缺陷，限制了其臨床上的廣泛使用。FⅩa是凝血通路中的關(guān)鍵凝血因子，抑制其活性可以降低凝

2、血酶的生成從而抑制血栓的形成。由于不影響現(xiàn)有凝血酶的活性，選擇性FⅩa抑制劑引起出血的風(fēng)險(xiǎn)比較小，并且與傳統(tǒng)抗凝藥物相比具有療效和安全性好，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，不會產(chǎn)生藥物間相互作用，且無需臨床監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)。
　　由輝瑞與百時美施貴寶公司聯(lián)合開發(fā)的阿哌沙班是一個高選擇性、口服有效的直接FⅩa抑制劑，主要用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的VTE預(yù)防和非瓣膜性房顫患者卒中和系統(tǒng)性栓塞的預(yù)防。我們課題組一直以來致力于抗凝藥物的

3、研究，根據(jù)利伐沙班在FⅩa中的作用模式及空間構(gòu)象，采取并三環(huán)構(gòu)象限制策略，在YG-001上獲得重大成功。然后我們又進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)和查閱文獻(xiàn)嘗試著將此策略延伸到同為FⅩa抑制劑的阿哌沙班上。在已有的文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)上，結(jié)合課題組以往的合成經(jīng)驗(yàn)，分別設(shè)計(jì)路線，合成了六個全新的[5,6,6]三環(huán)類FⅩa抑制劑的母核。化合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅴ，Ⅵ活性不盡如人意，但化合物Ⅳ體外活性優(yōu)秀。然后選?、窈廷鯙榇硗ㄟ^計(jì)算機(jī)輔助，分析了化合物與FⅩa復(fù)合物的Ⅹ-衍射