恩替卡韋的合成及其質(zhì)量評(píng)價(jià).pdf

1、恩替卡韋是由美國(guó)布邁-百施貴寶(Bristol-Myers Squibb)公司在20世紀(jì)90年代研制開(kāi)發(fā)的一種2'-戊環(huán)脫氧烏嘌呤核苷類(lèi)似物，其最初目的是用來(lái)治療單純皰疹病毒感染的，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其有很強(qiáng)的抗HBV能力而毒性相對(duì)很低，因此作為治療慢性乙型肝炎藥物上市。
　　本文研究的目的是在現(xiàn)有恩替卡韋合成方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，研究合成工藝，尋求新的適合于工業(yè)化生產(chǎn)合成條件，獲得低成本高穩(wěn)定性的恩替卡韋原料，為下一步恩替卡韋制劑的研究創(chuàng)

2、造有利條件，生產(chǎn)出更廉價(jià)有效的治療慢性乙型肝炎的藥物造福廣大患者。
　　首先，綜述了現(xiàn)有恩替卡韋的合成途徑，在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)上以工業(yè)化生產(chǎn)為目的，選用簡(jiǎn)單易得的工業(yè)化生產(chǎn)對(duì)環(huán)境友好對(duì)人體低毒的產(chǎn)品作為起始原料，開(kāi)發(fā)條件溫和易于工業(yè)化生產(chǎn)合成路線，以α-哌烯、硼烷二甲基硫醚絡(luò)合物和環(huán)戊二烯鈉等為起始原料，經(jīng)縮合反應(yīng)得（1S-反式）-2-[（對(duì)甲基苯甲氧基）甲基]-3-環(huán)戊烯-1-醇，（1S-反式）-2-[（對(duì)甲基苯甲氧基）甲基]-

3、3，5-環(huán)戊二烯-1-醇在乙酰丙酮氧釩和叔丁基過(guò)氧化氫作用下環(huán)氧化得到(1S-反式)-2-[（對(duì)甲基苯甲氧基）甲基]-氧雜雙環(huán)[3.1.0]-環(huán)戊烷-1-醇。對(duì)甲基芐基保護(hù)羥基后與6-芐氧基鳥(niǎo)嘌呤偶合，再經(jīng)過(guò)氧化、亞甲基化、脫保護(hù)基等反應(yīng)得到恩替卡韋。對(duì)獲得產(chǎn)品進(jìn)行了元素分析、紫外光譜、紅外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜、差熱分析和熱重分析以確證其分子結(jié)構(gòu)為恩替卡韋。
　　其次，參考百世施貴寶恩替卡韋進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(JX20050113)和

4、中國(guó)藥典的要求，建立本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。采用HPLC保留時(shí)間和紅外吸收光譜法鑒別樣品;測(cè)定了樣品的性狀、比旋度、水分;結(jié)合生產(chǎn)工藝用氣相色譜法測(cè)定了殘留溶劑;用高效液相色譜法測(cè)定了樣品含量，并對(duì)可能存在的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了檢查。
　　最后，根據(jù)《新藥（化學(xué)藥品）理化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》和《中國(guó)藥典二部》附錄ⅪⅩ C“藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則——制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)”的要求，進(jìn)行本品光照、高溫、高濕影響因素試驗(yàn)和長(zhǎng)期加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果表明本