水溶性酞菁鋅的合成、靶向修飾及活性評價.pdf

1、光動力學(xué)療法是上世紀(jì)80年代初興起，近年發(fā)展起來的一種新的治療腫瘤的方法，其作用基礎(chǔ)是光動力效應(yīng)。首先注射光敏劑到體內(nèi)，給藥一段時間后全身分布并在腫瘤部位選擇性聚集，然后用特定波長的激光進(jìn)行照射，在分子氧的存在下引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)，生成大量單線態(tài)氧(1O2)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡。
　　酞菁類化合物作為第二代光敏劑的一員，具有很強(qiáng)的單線態(tài)氧產(chǎn)生的能力，是極具有發(fā)展?jié)摿Φ墓饷魟?。為進(jìn)一步提高在腫瘤組織部位的選擇性，

2、第三代光敏劑是在第二代的基礎(chǔ)上交聯(lián)了一些特殊的化學(xué)物質(zhì)，通過共價鍵的方式把光敏劑鍵合到對腫瘤表面特定受體具有較高親和力的分子上，使其具有靶向能力，能把光敏劑運(yùn)載至需要治療部位。
　　葉酸受體在腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，而在正常組織中的表達(dá)卻高度保守。基于這種表達(dá)差異，可以實(shí)現(xiàn)葉酸-光敏劑偶聯(lián)物與腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體特異性結(jié)合的主動靶向運(yùn)輸，然后進(jìn)行腫瘤的治療研究。
　　本課題以解決酞菁鋅光敏劑的水溶性為出發(fā)點(diǎn)，通過對酞菁進(jìn)行聚

3、乙二醇化及甘油化修飾增加其水溶性，合成了兩種對稱酞菁鋅(PcZn1和PcZn2);并通過固相合成的方法合成了兩種水溶性不對稱酞菁鋅(PcZn1-lys和PcZn2-lys)，解決了不對稱酞菁化合物分離純化困難的問題;最后，對聚乙二醇修飾的水溶性不對稱酞菁鋅光敏劑進(jìn)行葉酸靶向性修飾，得到了葉酸-光敏劑偶聯(lián)物（PcZn1-lys-FA）。
　　經(jīng)核磁和質(zhì)譜對合成的五種酞菁化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定，并測定了聚乙二醇化酞菁鋅PcZn1、PcZ

4、n-lys、PcZn1-lys-FA的光譜性質(zhì)、量子產(chǎn)率、熒光壽命以及單線態(tài)氧量子產(chǎn)率，最后，通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)對PcZn1-lys-FA進(jìn)行了生物活性評價。
　　三種聚乙二醇修飾酞菁鋅的最大吸收波長λmax均在682 nm，較市售PcZn紅移了10 nm;量子產(chǎn)率和單線態(tài)氧量子產(chǎn)率分別在0.13和0.50左右，較PcZn的0.18和0.67有所降低，但未產(chǎn)生實(shí)質(zhì)影響。最后，通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物活體呈像實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了葉酸配基與腫瘤細(xì)胞表