萘普生酯類衍生物的合成及其經(jīng)皮制劑透皮能力的初步研究.pdf

1、萘普生是一種廣泛應(yīng)用于炎性疾病的芳基丙酸類非甾體抗炎藥，常用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。但因其胃腸道刺激性大，且具有潛在的心腦血管危害，為萘普生的臨床應(yīng)用帶來了極大風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，其水溶性差、口服利用率低也進(jìn)一步局限了萘普生的臨床應(yīng)用。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種需要長期給藥的自身免疫性疾病，為了提高臨床應(yīng)用中萘普生的生物利用度，降低其在胃腸道及心血管方面的毒副作用，并為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎提供一個(gè)安全、長效、穩(wěn)定的局部給藥系統(tǒng)。本實(shí)驗(yàn)擬通過對萘普生

2、的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，并選擇合適的透皮給藥系統(tǒng)，從而避免其口服給藥帶來的胃腸道和心血管方面的副作用，減輕毒副作用的同時(shí)提高藥效，更好地滿足類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床需要。
　　 本論文包括以下幾方面的內(nèi)容:
　　 1.合成了四種萘普生短酯類衍生物:萘普生甲酯、萘普生乙酯、萘普生正丙酯、萘普生異丙酯。利用1H NMR，UV，MS，IR等方法對合成的化合物進(jìn)行進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果顯示所合成的化合物結(jié)構(gòu)信息與目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)一致。

3、　　 2.分別制備了卡波姆基質(zhì)、羧甲基纖維素鈉基質(zhì)、海藻酸鈉基質(zhì)的萘普生酯類衍生物乳凝膠及萘普生酯類衍生物乳膏制劑。對各化合物的半固體制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，結(jié)果顯示制備的這20種含萘普生及萘普生短酯類衍生物的半固體制劑具有良好的穩(wěn)定性。
　　 3.使用透皮吸收儀對萘普生酯類衍生物經(jīng)皮制劑的體外釋放能力進(jìn)行了考察，并使用了三種不同的模型對其釋放曲線進(jìn)行擬合，比較。結(jié)果表明萘普生與其短酯類衍生物半固體制劑間體外釋放能力差別不顯著

4、，制劑基質(zhì)對藥物的釋放影響較大（羧甲基纖維素鈉基質(zhì)＞海藻酸鈉基質(zhì)＞卡波姆基質(zhì)＞軟膏基質(zhì)）。同時(shí)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，制備的這20種萘普生及其衍生物的半固體制劑間具有相同的體外釋放規(guī)律。同種化合物不同制劑間體外釋放實(shí)驗(yàn)中時(shí)間水平、基質(zhì)水平均有顯著差異，且重復(fù)測量分析結(jié)果還表明時(shí)間與基質(zhì)間具有顯著交互效應(yīng)。
　　 4.選取小鼠腹部皮膚作為透過膜，考察了自制的萘普生酯類衍生物經(jīng)皮制劑的體外透皮釋放規(guī)律。結(jié)果表明萘普生與其短酯類衍生物半固體制

5、劑間體外透皮能力差異不顯著，制劑基質(zhì)對藥物的透皮能力具有比較大的影響（羧甲基纖維素鈉基質(zhì)＞海藻酸鈉基質(zhì)＞卡波姆基質(zhì)＞軟膏基質(zhì)）。同時(shí)，不同化合物的同種基質(zhì)間均具有相同的透皮規(guī)律。各化合物透皮實(shí)驗(yàn)中時(shí)間水平、基質(zhì)水平均有顯著差異，且時(shí)間與基質(zhì)具有顯著交互效應(yīng)。
　　 本實(shí)驗(yàn)研究了萘普生及其酯類衍生物半固體制劑在組織體內(nèi)的局部釋放規(guī)律，探討不同化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥物制劑對皮膚滲透能力的影響。最終將萘普生及其衍生物開發(fā)成一種療效高、毒副作用小