抗高血壓藥物奧美沙坦酯雜質(zhì)的合成.pdf

1、奧美沙坦酯是一種新型的經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，主要用于治療高血壓，具有半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)。但是其在工藝生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生一些雜質(zhì)。雜質(zhì)的存在直接或間接的影響著藥品的純度和質(zhì)量，因此，為保證藥品質(zhì)量和患者用藥安全，就需要對(duì)奧美沙坦酯的雜質(zhì)進(jìn)行定量和定性的研究。本論文的主要工作在于合成滿足奧美沙坦酯質(zhì)量控制要求的三種常見(jiàn)的雜質(zhì)，分別是雜質(zhì)A:4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(

2、1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸;雜質(zhì)B:6，6-二甲基-2-丙基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]甲基]-3，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-d]-咪唑-4-酮;雜質(zhì)C:4-(1-甲基乙烯基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯。
　　三個(gè)雜質(zhì)都涉及到三苯甲基保護(hù)基的脫

3、去反應(yīng)，根據(jù)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的不同選擇不同的溶劑體系。其中雜質(zhì)A在65～75℃下以75％的HOAc水溶液作溶劑，加熱1h脫去三苯甲基保護(hù)基反應(yīng)得到;雜質(zhì)B和雜質(zhì)C則是在-5℃～-10℃的濃鹽酸/乙腈體系下脫去三苯甲基保護(hù)基得到。通過(guò)參考文獻(xiàn)并優(yōu)化合成路線，雜質(zhì)B合成主要涉及環(huán)合成內(nèi)酯和N-烴基化反應(yīng)兩步關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)步驟，其中因環(huán)合成內(nèi)酯反應(yīng)得到中間體存在互變異構(gòu)體，且都能發(fā)生N-烴基化反應(yīng)得到含有位置異構(gòu)體的混合物，后經(jīng)重結(jié)晶進(jìn)行有效地分離純化。