抗高血壓藥物奧美沙坦酯雜質的合成.pdf

1、奧美沙坦酯是一種新型的經FDA批準上市的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，主要用于治療高血壓，具有半衰期長、不良反應少、療效顯著等優(yōu)點。但是其在工藝生產和儲存過程中，會產生一些雜質。雜質的存在直接或間接的影響著藥品的純度和質量，因此，為保證藥品質量和患者用藥安全，就需要對奧美沙坦酯的雜質進行定量和定性的研究。本論文的主要工作在于合成滿足奧美沙坦酯質量控制要求的三種常見的雜質，分別是雜質A:4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(

2、1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸;雜質B:6，6-二甲基-2-丙基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基]甲基]-3，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-d]-咪唑-4-酮;雜質C:4-(1-甲基乙烯基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯。
　　三個雜質都涉及到三苯甲基保護基的脫

3、去反應，根據雜質結構的不同選擇不同的溶劑體系。其中雜質A在65～75℃下以75％的HOAc水溶液作溶劑，加熱1h脫去三苯甲基保護基反應得到;雜質B和雜質C則是在-5℃～-10℃的濃鹽酸/乙腈體系下脫去三苯甲基保護基得到。通過參考文獻并優(yōu)化合成路線，雜質B合成主要涉及環(huán)合成內酯和N-烴基化反應兩步關鍵的實驗步驟，其中因環(huán)合成內酯反應得到中間體存在互變異構體，且都能發(fā)生N-烴基化反應得到含有位置異構體的混合物，后經重結晶進行有效地分離純化。