抗高血壓藥洛沙坦的合成工藝研究.pdf

1、洛沙坦是用于治療高血壓的口服選擇性的血緊張素II受體拮抗劑。其鉀鹽洛沙坦鉀最先由杜邦－默克公司發(fā)現(xiàn)并命名為可素亞，該藥具有耐受性好、受體選擇性高等優(yōu)點(diǎn)。
　　 本文結(jié)合文獻(xiàn)與原料供應(yīng)狀況，以2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑和2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯為基本原料合成洛沙坦，通過(guò)N-烷基化、羥基化、四唑化和成鹽結(jié)晶反應(yīng)得到終產(chǎn)物洛沙坦鉀，該工藝省去了原來(lái)路線的三苯甲基保護(hù)與脫保護(hù)反應(yīng)，并從溫度、時(shí)間、催化劑、溶劑等方面對(duì)反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)

2、化，提高了反應(yīng)收率。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR確證。
　　 通過(guò)N-烷基化和羥基化反應(yīng)，合成2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-(2'-氰基-聯(lián)苯基-4-)甲基咪唑，優(yōu)化的工藝參數(shù)為：反應(yīng)溶劑為DMF，N-烷基化反應(yīng)原料配比為nBromo OTBN：nBCFI=1.1：1，反應(yīng)溫度35℃，反應(yīng)時(shí)間4h；羥基化反應(yīng)配比為nNaBH4:nBCFI=0.35：1，反應(yīng)溫度40℃，反應(yīng)時(shí)間1h，得到白色細(xì)小顆粒的粗品12.43g，含量95.1％

3、，折純摩爾收率93.6％(以2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑計(jì))，熔點(diǎn)162-163℃。
　　 通過(guò)四唑化，合成洛紗坦，優(yōu)化的工藝參數(shù)為：反應(yīng)溶劑為DMF中，以三乙胺鹽酸鹽為催化劑，原料配比為ncvano alcohol:n疊氮鈉：n三乙胺鹽酸鹽=1：3：3.5時(shí)，在130℃下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間24h，得到淡黃色細(xì)小顆粒的粗品1.50g，含量91.6％，折純摩爾收率49.3％(以2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1(2'-氰基-聯(lián)苯基