抗高血壓藥物坎地沙坦酯和替米沙坦的合成研究.pdf

1、本論文簡述了高血壓的現(xiàn)狀以及抗高血壓藥物的發(fā)展狀況，介紹了新型抗高血壓藥物血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗劑(ARB)的作用體系，作用機制以及作用特點。重點介紹了血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗劑類藥物坎地沙坦酯和替米沙坦的降壓機制和作用特點，并對其合成工藝進行了詳細研究，分別設計并完成了一條新穎而且高效的合成路線。
　　 坎地沙坦酯為一前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收，完全水解為高活性的去酯坎地沙坦。具有藥效強，作用時間長、毒副作用少，服用方便

2、等特點，是治療高血壓、充血性心力衰竭的理想藥物，擁有很廣泛的市場前景。本論文以2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯為起始原料，設計并完成了一條新穎而且高效的坎地沙坦酯避專利合成路線。首先2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯經(jīng)過Sandmeyer反應得到2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯，經(jīng)還原后與原碳酸四乙酯反應得到2-溴-3-(二乙氧基亞甲基氨基)苯甲酸甲酯，而沒有以文獻方式形成苯并咪唑環(huán)，得到了全新的中間體化合物，避開了專利。隨后與2'-(1-三苯甲基-1

3、-氫-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)芐胺發(fā)生置換反應得到2-溴-3-[乙氧基[[2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]胺甲基]亞甲基氨基]苯甲酸甲酯。再與1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯發(fā)生酯化反應得到2-溴-3-[乙氧基[[2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]胺甲基]亞甲基氨基]苯甲酸-1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙基酯。最后在碘化亞銅、碳酸鉀和脯氨酸的作用下發(fā)生分子內(nèi)N-芳基化反應，形成2-乙氧基苯并

4、咪唑化合物再脫保護得到目標產(chǎn)物坎地沙坦酯。此外，Cu催化分子內(nèi)N-芳基化反應首次在合成2-乙氧基苯并咪唑中使用，為其他2-取代苯并咪唑的合成提供了一種方法。
　　 替米沙坦作為一類新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降壓藥，具有先進的作用機理，平穩(wěn)降壓，不反彈，長效高效，耐受性好，靶向選擇，副作用小，生物利用度高，適應性好等諸多優(yōu)勢，尤其適用于對其它降壓藥不能耐受或過敏的各種高血壓患者。此外，替米沙坦也能對過氧化物酶體增殖物活化受體γ(P

5、PAR-γ)發(fā)生選擇性作用，因而也能用于糖尿病和心血管疾病的治療。本論文以鄰甲基苯酚為起始原料，設計并完成了一條新穎的替米沙坦合成路線。首先，鄰甲苯酚經(jīng)過常規(guī)方法上醛基，然后再經(jīng)發(fā)煙硝酸硝化得到2-甲基-4-甲?；?6-硝基苯酚，酚羥基被硫酸二甲酯保護后與鄰苯二胺環(huán)合形成非核心苯并咪唑，再利用硫酸二甲酯進行N-甲基化得到2-(4-甲氧基-3-甲基-5-硝基苯)-1-甲基-1H-苯并咪唑。然后在濃氨水的作用下，甲氧基轉(zhuǎn)化為氨基得到2-甲基

6、-4-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-6-硝基苯胺。在保險粉的作用下，2-甲基-4-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-6-硝基苯胺直接與正丁醛環(huán)合得到關鍵中間體2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。最后與4'-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯發(fā)生N-烷基化反應后，再皂化得到目標產(chǎn)物替米沙坦。通過大量的平行實驗，確定最佳反應條件，以及后處理，純化方法等對替米沙坦的合成工藝進行優(yōu)化。最后對合成工藝進行放大實驗，并且進行中試前批量

7、的穩(wěn)定性試驗。整個工藝原料廉價，操作簡單，尤其是簡潔的后處理，純化，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　 目前，中國抗高血壓藥物市場雖然仍以鈣拮抗劑和ACEI占主導地位，但由于ARB類藥物具有顯著的降壓效果，且副作用小，使得“沙坦”類藥物有較好的市場準入點。在不久的將來，“沙坦”類新藥在抗高血壓藥市場中將占有十分重要的位置。臨床試驗表明，坎地沙坦和替米沙坦的降壓效果和耐受性優(yōu)于其他沙坦，具有很強的市場競爭力。本研究提出一條全新的，有效的坎