阿托伐他汀鈣關鍵中間體ATO-10及其主要雜質(zhì)的合成和表征.pdf

1、阿托伐他汀鈣是新一代輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑（他汀類降血脂藥），既能降低膽固醇，又能降低甘油三酯，其作用比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀強。口服10mg/d可使低密度脂蛋白膽固醇降低40％;20-40mg/d可使甘油三酯下降30％，并可減少冠心病臨床事件和降低冠心病死亡率。
　　本論文以(4R-cis)-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯（ATO-8）為起始原料，經(jīng)催化氫化后得到(4R

2、，6R)-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧已環(huán)乙酸叔丁酯（ATO-9），然后再與4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(M4)進行縮合，最終得到6-[2-[2-（4-氟苯基）-5-（1-異丙基）-3-苯基-4-[（苯胺）羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯（阿托伐他汀鈣關鍵中間體ATO-10）。對ATO-9和ATO-10的合成工藝進行了研究，獲得合成

3、ATO-9適合的工藝條件為ATO-8/NH3/Ni/催化劑摩爾比(1∶10∶4∶0.02)反應壓力0.2Mpa，反應溫度40℃，反應時間6h。ATO-10的適宜反應條件為ATO-9/M4/特戊酸摩爾比為1∶0.9∶0.3，反應時間40h，反應溫度100℃。
　　與此同時，對6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-（1-異丙基）-3-苯基-4-[（苯胺）羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯