西他列汀中間體的合成研究.pdf

1、全球目前有2.85億人患糖尿病,其中2型糖尿病患者占糖尿病病例的93.7％以上。隨著糖尿病患者的增多,每年對治療糖尿病藥物的需求量也相當可觀。近幾年出現(xiàn)了一系列新型糖尿病治療藥物,其中二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑的研究是治療2型糖尿病的新策略。西他列汀是2006年10月由FDA批準的用于治療2型糖尿病的新藥,也是第一個用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑。本文主要對其手性中間體(R)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成路線進行

2、系統(tǒng)研究。
　　 論文設計了以1,2,4-三氟苯為起始原料,經2,4,5-三氟苯乙酸制備關鍵中間體4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯。之后,經引入手性試劑,雙鍵還原,氫解,水解酯基得到目標產物的合成路線。論文對中間體2,4,5-三氟苯乙酸設計了三條合成路線,分別進行實驗研究,確定以1,2,4-三氟苯為起始原料,經?；?堿性水解重排,羥基氯代,催化脫氯四步反應得到2,4,5-三氟苯乙酸。對工藝路線進行了優(yōu)化,在2-(2,4,

3、5-三氟苯基)-2-氯乙酸的合成中用二氯甲烷代替甲基叔丁基醚做萃取劑并且縮短反應時間；在2,4,5-三氟苯乙酸的合成中,將文獻中10％Pd/C用量減少57.7％；并進行了實驗室放大研究,四步總收率為35.8％。對中間體4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯設計了三條合成路線,分別進行研究,確定以2,4,5-三氟苯乙酸為起始原料,經羰基活化,?；?脫羧獲得。對工藝參數(shù)進行優(yōu)化同時進行了實驗室放大,總收率為80.1％。在4-(2,4,5-