阿考替胺及其關(guān)鍵中間體的合成工藝研究.pdf

1、阿考替胺是一種新型的、全球第一個(gè)獲批的功能性消化不良治療藥物，由日本澤里新藥株式會(huì)社研發(fā)，于2013年6月在日本獲得批準(zhǔn)上市。目前的合成方法大多具有收率低，成本高等缺點(diǎn)，開(kāi)發(fā)成本低、收率和質(zhì)量穩(wěn)定的合成工藝具有十分重要的意義。本論文在已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一條以2,4,5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)一鍋法（包含酰氯化，酰胺化，脫甲基），胺解，成鹽三步反應(yīng)合成阿考替胺(Z-338)的路線，總收率為54.5％，純度>99.5%，產(chǎn)品質(zhì)量

2、指標(biāo)達(dá)到日本藥典要求。并對(duì)關(guān)鍵中間體2,4,5-三甲氧基苯甲酸（2）和2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯（3）的合成方法進(jìn)行了系統(tǒng)研究。
　　阿考替胺（Z-338）的合成
　　2,4,5-三甲氧基苯甲酸（2）經(jīng)過(guò)酰氯化、酰胺化和脫甲基一鍋法合成重要中間體2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羥基苯甲?；?氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸鹽（5a），并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，篩選出最佳摩爾配比為化合物2∶SOCl2∶化合物3∶吡啶

3、鹽酸鹽=1∶1.5∶0.95∶4；篩選出酰氯化過(guò)程：最佳反應(yīng)溫度為70-80°C，反應(yīng)時(shí)間為1.5 h；酰胺化過(guò)程：最佳反應(yīng)溫度為回流溫度（40°C），反應(yīng)時(shí)間為1.5 h，溶劑為二氯甲烷，催化劑為吡啶；脫甲基過(guò)程：最佳的脫甲基試劑為吡啶鹽酸鹽，反應(yīng)溫度為回流溫度（145°C），反應(yīng)時(shí)間為8 h。所得粗品經(jīng)乙酸/甲醇(10∶1)重結(jié)晶總收率>73%，純度>95.2%，與文獻(xiàn)報(bào)道收率48%比較提高了25%。一鍋法極大的簡(jiǎn)化了后處理過(guò)程，減

4、少了副反應(yīng)，顯著提高了收率。
　　化合物5a經(jīng)胺解、成鹽反應(yīng)制得阿考替胺。胺解反應(yīng)在高效縮合劑作用下，化合物5a中活性較低的水解副產(chǎn)物2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羥基苯甲?；?氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸（5b）在低溫下與N,N-二異丙基乙二胺（6）也發(fā)生反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。在此基礎(chǔ)上，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，篩選出最佳縮合劑為DCC，用量為2 eq(以5b計(jì))，N,N-二異丙基乙二胺（6）用量為5 eq，最佳反應(yīng)溫度和時(shí)間為

5、首先在室溫下反應(yīng)0.5 h，然后再在120°C下反應(yīng)0.5 h。由于合成工藝有效地縮短了反應(yīng)周期，從而抑制了不期望的親核取代過(guò)程，提高了反應(yīng)的選擇性。
　　通過(guò)調(diào)節(jié)母液pH值，分離得到粗品后再成鹽，與文獻(xiàn)報(bào)道的不經(jīng)分離直接成鹽法相比，明顯提高了阿考替胺的質(zhì)量，分離收率可達(dá)到85%，純度>99%。
　　按照小試研究確定的工藝路線進(jìn)行了中試研究，并在中試研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行了成本核算。
　　2,4,5-三甲氧基苯甲酸(2)的合

6、成
　　以對(duì)苯醌為原料經(jīng)Thiele反應(yīng)、甲基化、甲?；⒀趸牟椒磻?yīng)得到2,4,5-三甲氧基苯甲酸（2），并對(duì)各步反應(yīng)最佳反應(yīng)條件進(jìn)行了研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：（1）Thiele反應(yīng)對(duì)溫度比較敏感，溫度低反應(yīng)過(guò)慢，溫度高則產(chǎn)品1,2,4-苯三酚醋酸酯分解，經(jīng)優(yōu)化最佳反應(yīng)溫度為40-50 oC；（2）甲基化反應(yīng)：通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)研究了物料配比、堿、反應(yīng)溫度對(duì)轉(zhuǎn)化率、收率的影響，篩選出最佳物料配比為1,2,4-苯三酚醋酸酯∶硫酸二甲酯=1∶

7、4，堿為氫氧化鉀和碳酸鉀的混合堿，反應(yīng)溫度為60 oC；（3）甲?；磻?yīng)：選擇Vilsmeier試劑作為甲酰化試劑，在反應(yīng)過(guò)程中生成Vilsmeier試劑后直接參與反應(yīng)，避免Vilsmeier試劑的分解；（4）選擇廉價(jià)易得環(huán)保的30%過(guò)氧化氫作為氧化劑，其最佳的物料配比為2,4,5-三甲氧基苯甲醛（14）∶30%過(guò)氧化氫=1∶3，反應(yīng)時(shí)間為3 h，催化劑為硝酸銀。本工藝具有收率高、易于分離純化等優(yōu)點(diǎn)，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　2-

8、氨基噻唑-4-甲酸乙酯(3)的合成
　　以丙酮酸為起始原料，經(jīng)酯化、溴代、環(huán)合制得2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯（3），并對(duì)各步反應(yīng)最佳反應(yīng)條件進(jìn)行了研究，最終確定最佳反應(yīng)條件為：（1）酯化反應(yīng)：丙酮酸與乙醇的摩爾比為1∶6，反應(yīng)溫度為回流溫度（80 oC），反應(yīng)時(shí)間為5 h；（2）溴代反應(yīng)∶溴素與丙酮酸乙酯的摩爾比為1∶1.05，溴素的滴速為3-4秒/滴，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為回流溫度；（3）環(huán)合反應(yīng)：溴代丙酮酸乙酯與硫脲的