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文檔簡介
1、阿爾茨海默病(AD)是一種神經退行性疾病,在老年人當中時普遍存在的,這種疾病嚴重威脅人們的生活與健康。最新的研究表明,65歲以上人口的13%有遭受這種疾病的困惱,這也是在這個年齡段死亡的第五大病因。針對AD的病理機制目前主要有3種假說:淀粉樣蛋白沉積、神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)以及膽堿能神經元退行性病變。過去十幾年里,抗AD藥物的研究大都集中在Aβ級聯假說相關的策略上。但最近,以Aβ為靶點
2、的部分藥物在三期臨床試驗中卻以失敗告終,因而“神經元纖維纏結”在AD病中的重要作用被人們廣泛認可。
越來越多的研究表明,Tau蛋白在AD進程中發(fā)揮關鍵性的作用,Tau的異常修飾,尤其Tau蛋白水平及其磷酸化導致Tau成為毒性分子而聚積成PHF,從而發(fā)生神經元纖維變性,并對線粒體功能產生影響。以Tau蛋白為靶點治療阿爾茨海默氏病的研究目前尚處在初級階段,絕大多數藥物小分子還處在理論設計階段,只有一小部分進入二期臨床試驗。另一方面
3、,Tau蛋白是一種微管相關蛋白,Tau蛋白的過度磷酸化導致聚合會嚴重影響微管蛋白的穩(wěn)定性。因而,使用微管蛋白的穩(wěn)定劑能夠代償Tau蛋白功能的缺失,調節(jié)微管的動態(tài)穩(wěn)定性,使其恢復正常的介導軸突運輸的功能,從而保護神經細胞而達到治療阿茨海默癥的目的。目前這類微管蛋白的穩(wěn)定劑對AD的治療作用已經在動物實驗上得到了證實。
因此,本論文設計合成了一系列1-苯基吡咯烷-2,5-二酮衍生物,它們既對Tau蛋白聚合具有抑制作用,又對微管蛋白起
4、穩(wěn)定作用,將可能更有效地治療阿茨海默癥。本論文采用的方法是常規(guī)的有機合成、波譜解析、體外抑制Tau蛋白聚合活性以及微管蛋白穩(wěn)定性測試等,以1-苯基吡咯烷-2,5-二酮為基礎,設計合成了三個系列苯基吡咯烷酮類衍生物(共計近20個產物,所合成的化合物結構新穎,未見文獻報道)。
微管蛋白提取,根據微管蛋白在低溫下解聚而在常溫下(37℃)聚合的特點,使用超高速離心機,一步步的將微管蛋白提純出來,并用蛋白質電泳法檢測微管蛋白的純度,從純
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