新型抑制Tau蛋白聚合和穩(wěn)定微管蛋白的雙功能分子設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、阿爾茨海默病(AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，在老年人當(dāng)中時(shí)普遍存在的，這種疾病嚴(yán)重威脅人們的生活與健康。最新的研究表明，65歲以上人口的13％有遭受這種疾病的困惱，這也是在這個(gè)年齡段死亡的第五大病因。針對(duì)AD的病理機(jī)制目前主要有3種假說:淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)以及膽堿能神經(jīng)元退行性病變。過去十幾年里，抗AD藥物的研究大都集中在Aβ級(jí)聯(lián)假說相關(guān)的策略上。但最近，以Aβ為靶點(diǎn)

2、的部分藥物在三期臨床試驗(yàn)中卻以失敗告終，因而“神經(jīng)元纖維纏結(jié)”在AD病中的重要作用被人們廣泛認(rèn)可。
　　越來越多的研究表明，Tau蛋白在AD進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，Tau的異常修飾，尤其Tau蛋白水平及其磷酸化導(dǎo)致Tau成為毒性分子而聚積成PHF，從而發(fā)生神經(jīng)元纖維變性，并對(duì)線粒體功能產(chǎn)生影響。以Tau蛋白為靶點(diǎn)治療阿爾茨海默氏病的研究目前尚處在初級(jí)階段，絕大多數(shù)藥物小分子還處在理論設(shè)計(jì)階段，只有一小部分進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。另一方面

3、，Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，Tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致聚合會(huì)嚴(yán)重影響微管蛋白的穩(wěn)定性。因而，使用微管蛋白的穩(wěn)定劑能夠代償Tau蛋白功能的缺失，調(diào)節(jié)微管的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性，使其恢復(fù)正常的介導(dǎo)軸突運(yùn)輸?shù)墓δ?，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞而達(dá)到治療阿茨海默癥的目的。目前這類微管蛋白的穩(wěn)定劑對(duì)AD的治療作用已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上得到了證實(shí)。
　　因此，本論文設(shè)計(jì)合成了一系列1-苯基吡咯烷-2,5-二酮衍生物，它們既對(duì)Tau蛋白聚合具有抑制作用，又對(duì)微管蛋白起

4、穩(wěn)定作用，將可能更有效地治療阿茨海默癥。本論文采用的方法是常規(guī)的有機(jī)合成、波譜解析、體外抑制Tau蛋白聚合活性以及微管蛋白穩(wěn)定性測(cè)試等，以1-苯基吡咯烷-2,5-二酮為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)合成了三個(gè)系列苯基吡咯烷酮類衍生物（共計(jì)近20個(gè)產(chǎn)物，所合成的化合物結(jié)構(gòu)新穎，未見文獻(xiàn)報(bào)道）。
　　微管蛋白提取，根據(jù)微管蛋白在低溫下解聚而在常溫下(37℃)聚合的特點(diǎn)，使用超高速離心機(jī)，一步步的將微管蛋白提純出來，并用蛋白質(zhì)電泳法檢測(cè)微管蛋白的純度，從純