新型微管蛋白抑制劑先導(dǎo)化合物的優(yōu)化及其構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、過去的十多年里，一類新的抗腫瘤藥—腫瘤血管阻斷劑(VDAs)引起廣泛關(guān)注。與血管生成抑制劑(AIs)不同，腫瘤血管阻斷劑以成熟的腫瘤血管為靶標(biāo)，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程引起血管坍塌而發(fā)揮抗腫瘤作用。正常組織和腫瘤的脈管系統(tǒng)之間的形態(tài)學(xué)差異使得腫瘤血管阻斷劑優(yōu)先阻斷腫瘤組織的血流而不影響正常組織的供血。目前，進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的十多種腫瘤血管阻斷劑中，進(jìn)展最快的CA-4P（即CA-4的磷酸前體藥）已經(jīng)進(jìn)入三期臨床用來治療未分化的甲狀腺癌，對(duì)非小細(xì)胞

2、性肺癌的治療也已進(jìn)行到二期臨床。盡管目前尚不清楚其具體作用機(jī)制，但這類化合物大都有相同的藥理作用，如抑制微管聚集，競(jìng)爭(zhēng)秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)以及破壞腫瘤血管骨架等。
　　本課題組前期抗腫瘤新藥研究中發(fā)現(xiàn)了一系列具有高抗癌活性的新化合物，如下圖所示先導(dǎo)物1。后續(xù)又對(duì)C環(huán)進(jìn)行優(yōu)化（骨架躍遷）得到了化合物2，作為新的先導(dǎo)物。先導(dǎo)物1和2具有相當(dāng)強(qiáng)的抗癌活性，其GI50分別為1.5-1.7 nM，1.9-3.2 nM，它們對(duì)微管的聚集也有一定的

3、抑制作用，其IC50分別為0.93μM，0.77μM，較CA-4而言其微管聚集抑制活性相當(dāng)甚至更強(qiáng)，進(jìn)一步的研究也表明其能破壞腫瘤血管。因此，此類化合物將有潛力成為新的抗腫瘤候選藥。
　　課題組前期研究顯示，某些藥效基團(tuán)對(duì)先導(dǎo)物活性而言是必須的。本論文對(duì)先導(dǎo)物的優(yōu)化集中于A/B環(huán)、C環(huán)和取代基團(tuán)（R1、R2、R3），設(shè)計(jì)并最終合成了相關(guān)衍生物24個(gè)。所有新化合物均進(jìn)行了抑制多種人腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)。其中，9b，11a以及11b均對(duì)多