熱休克蛋白降低AD樣微管相關蛋白tau的磷酸化及其機制的研究.pdf

1、熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一種重要的分子伴侶（Chaperone），它們參與輔助蛋白質(zhì)合成、折疊、轉(zhuǎn)運以及定位等過程，并且在協(xié)調(diào)蛋白質(zhì)水解、阻止蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚積方面發(fā)揮重要作用。阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，神經(jīng)元內(nèi)過度磷酸化的微管相關蛋白tau異常聚積形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)是其一個重要的病理特征。目前普遍認為蛋白激酶（如GSK3、CDKo等）和磷

2、酸酯酶（如PP2A、PP1等）的動態(tài)平衡對tau蛋白的磷酸化起著至關重要的作用，激酶活性異常升高、酯酶活性異常下調(diào)，都會導致tau蛋白磷酸化程度升高、溶解性降低，從而聚積形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。最近研究發(fā)現(xiàn)在AD病人和轉(zhuǎn)tau基因AD動物模型腦中，HSP水平降低，在細胞模型中特異性地誘導HSP表達，可以降低tau磷酸化水平。本研究利用酯酶特異性抑制劑花萼海綿誘癌素（Calyculin A，CA），構建抑制酯酶活性的AD動物模型。在該模型上，

3、通過特異性的HSP誘導劑，研究HSP降低AD動物模型tau蛋白磷酸化水平的作用及其機制。我們的研究結(jié)果表明：1）HSP可以降低微管相關蛋白tau的PHF1位點（Ser396/404）磷酸化水平；2） HSP可以維持大鼠空間記憶的保留；3）HSP可以強化大鼠的長時程增強（Long—term potentiation，LTP）；4） HSP通過下調(diào)酯酶的抑制因子（I2PP2A、I2PP2A）上調(diào)酯酶的活性，從而調(diào)節(jié)tau蛋白的磷酸化水平。因