依巴斯汀中主要雜質(zhì)的鑒定及其仿制藥的一致性評價.pdf

1、本論文對依巴斯汀原料藥及其片劑有關(guān)物質(zhì)測定方法及限度進(jìn)行改進(jìn)提高，對新發(fā)現(xiàn)的依巴斯汀中主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定，分析了雜質(zhì)的可能來源，為合成工藝的改進(jìn)，提供了方向，并對國產(chǎn)仿制藥依巴斯汀片與原研藥質(zhì)量的一致性進(jìn)行了評價。
　　首先研究了依巴斯汀原料藥及其片劑有關(guān)物質(zhì)測定方法，重新考察了方法的專屬性，發(fā)現(xiàn)原國家標(biāo)準(zhǔn)方法檢測波長不合理，無法檢測出其中的主要雜質(zhì)，為此對檢測波長和流動相作了改進(jìn)，并進(jìn)行了方法學(xué)驗證。改進(jìn)后的方法:色譜柱采

2、用YMC-pack ODS-A C18色譜柱(150 mm×4.6 mm，5μ m)，乙腈-磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀3.4g，加適量水溶解并稀釋至1000ml，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至7.0）(75∶25)為流動相，柱溫35℃，流速1.0 mL·min-1，檢測波長為210 nm。所建立色譜條件可有效檢測出依巴斯汀原料藥和片劑中各雜質(zhì)，已知雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的檢出限均為0.11μg·m1-1，其校正因子均為1.4。使用該方法測定依巴斯汀

3、及其片劑有關(guān)物質(zhì)簡便、專屬性強(qiáng)，測定結(jié)果準(zhǔn)確可靠。
　　其次，開展了依巴斯汀中主要雜質(zhì)的鑒定及其來源分析的研究。采用制備液相色譜從依巴斯汀原料中提取得到主要未知雜質(zhì)，通過EI質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜和紫外光譜對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定，并根據(jù)鑒定結(jié)果，用市售的試劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。確證依巴斯汀中的主要未知雜質(zhì)為對稱四苯乙烷。主要未知雜質(zhì)為依巴斯汀合成副產(chǎn)物，該研究為降低雜質(zhì)含量及合成工藝改進(jìn)提供技術(shù)支撐，以提高產(chǎn)品質(zhì)量。
　　為了使研

4、究更全面，最后對國產(chǎn)依巴斯汀片仿制藥與原研片劑的體外溶出曲線的一致性進(jìn)行了評價。選擇了4種不同溶出介質(zhì)（pH=1.2，pH=4.5，pH=6.8和水），均采用漿法，轉(zhuǎn)速分別為50轉(zhuǎn)/min和75轉(zhuǎn)/min，采用紫外分光光度法在258nm處測定吸光度，以對照品法計算溶出量，并繪制溶出曲線。用相似因子法(f2)比較國產(chǎn)依巴斯汀片與原研片劑溶出曲線的一致性。研究結(jié)果表明:國產(chǎn)兩個廠家的仿制依巴斯汀片的溶出曲線與原研片劑的f2因子分別為31.2