新型雙膦酸衍生物的合成研究.pdf

1、雙膦酸衍生物用途十分廣泛,它不僅可以應用于表面活性劑、高分子材料、工業(yè)軟水劑、金屬防腐劑等不同的工業(yè)領域,更在農藥、醫(yī)藥等方面有著重要的用途。雙膦酸藥物是臨床上應用最為廣泛的抗骨質疏松癥的藥物。經常用來治療一些骨質吸收類疾病,如:骨質疏松癥、Paget's癥以及惡性腫瘤引起的高血鈣癥等。雙膦酸藥物的發(fā)展經歷了三代,構效關系研究結果表明:側鏈含氮雜環(huán)的第三代雙膦酸藥物的藥效(如利噻膦酸)是側鏈不含氮的第一代雙膦酸(如氯屈瞵酸)的10,00

2、0倍。因此,對含氮雜環(huán)雙膦酸的合成與研究具有重要的現(xiàn)實意義。
　　 1,2,3-三氮唑類化合物是一類具有廣泛生物活性的氮雜環(huán)化合物。此類化合物具有抗菌、抗HIV等活性,并在治療關節(jié)炎、神經性錯亂及預防腫瘤等方面有顯著地療效。為了能夠得到一種新型的,高效的,選擇性更好的抗骨質疏松癥藥物,本論文利用Click化學,成功的將1,2,3-三氮唑引入到雙膦酸化合物中:并利用此方法通過三氮唑將天然產物與雙膦酸化合物連接起來生成了一系列新型的

3、雙膦酸類衍生物。
　　 本論文首先對雙膦酸藥物的研究發(fā)展進行了綜述。然后根據藥物分子設計的原理,將1,2,3-三氮唑通過Click化學方法引入到雙膦酸的合成中,提出了一種全新的合成雙膦酸的的方法,并對實驗條件進行了優(yōu)化,具體內容如下:
　　 1、以丙二酸二乙酯,溴丙炔與不同的取代苯基疊氮化合物為原料,利用Click化學,合成了一系列含1,2,3-三氮唑的α-OH取代的雙膦酸衍生物,并對其反應條件進行了優(yōu)化。研究結果:(1

4、)在合成2.炔丙基丙二酸二乙酯的過程中,需嚴格控制反應溫度,滴加速度與反應物的摩爾比。(2)在中間體的合成中,以鄰氯苯基疊氮與2-炔丙基丙二酸二乙酯為反應模板,進行了條件優(yōu)化,得出了最佳的反應體系。(3)合成了一系列新型的雙膦酸化合物及20個新的中間體,其結構均經過IR、ESI-MS和NMR的歸屬。
　　 2、利用優(yōu)化的實驗條件,以亞乙烯基雙膦酸四乙酯為原料,成功的將其與5,7-二羥基黃酮及香豆素類等具有一定生理活性的天然產物通