PAA復(fù)合納米凝膠及其負(fù)載胰島素的制備與性能研究.pdf

1、胰島素等蛋白類藥物由于分子量大，生物膜透過性差，口服給藥吸收困難，且易受胃腸道pH、酶系統(tǒng)、菌群代謝分解及肝臟首過作用等影響導(dǎo)致生物利用度差而影響療效，且其生物半衰期通常很短，需頻繁用藥，患者依從性差。緩控釋技術(shù)被認(rèn)為是一種提高這些藥物藥效行之有效的方法。本課題從丙烯酸(AA)對羥丙甲基纖維素(HPMC)的低臨界溶解溫度(LCST)影響的基礎(chǔ)研究出發(fā)，設(shè)計合成了一種溫度及pH雙重敏感性納米水凝膠-PAA/HPMC復(fù)合凝膠，期望其較小的粒

2、徑及環(huán)境敏感性能讓它成為蛋白類藥物的優(yōu)良傳輸系統(tǒng)。
　　HMPC在水溶液中是具有LCST的溫度敏感性高聚物，可在高于LCST的溫度下發(fā)生相轉(zhuǎn)變而凝膠化，其LCST通常高于60℃。向HPMC水溶液中加入AA單體，隨著AA濃度的增加可使HPMC的LCST從66℃降低到38℃。研究表明相變溫度的降低主要歸功于HPMC和AA間強(qiáng)的氫鍵作用。HPMC的濃度、外界pH值及小分子鹽的存在均會影響AA使HPMC的LCST降低的程度。一些類似結(jié)構(gòu)的

3、小分子弱酸如甲基丙烯酸(MAA)、氯乙酸(CA)、丙酸(PA)、乙酸(HOAc)同樣可對HPMC的LCST產(chǎn)生不同程度的影響。向HPMC溶液中加入弱酸后，弱酸作為質(zhì)子供體，與作為質(zhì)子受體的HPMC形成一種復(fù)合物，從而使HPMC鏈的疏水作用力增加，在較低的溫度下就發(fā)生相轉(zhuǎn)變。弱酸分子對LCST影響程度的大小取決于該弱酸與HPMC基于氫鍵形成的復(fù)合物疏水性大小，故弱酸分子自身的一些性質(zhì)如弱酸-OH中O原子的電負(fù)性(決定弱酸與HPMC氫鍵大小

4、)、脂水分配系數(shù)(log P)、分子面積和分子體積等均對其有影響。
　　在HPMC水溶液中，以N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺(BIS)為交聯(lián)劑、過硫酸鉀為引發(fā)劑、四甲基乙二胺(TEMED)為促進(jìn)劑，在溶液的LCST下以HPMC為模板引發(fā)AA聚合，全水相中成功的制備了一系列HPMC-PAA復(fù)合納米水凝膠。這種方法避免了反相微乳等法中有機(jī)溶劑的引入，所制備的納凝膠綠色安全、無需任何處理可直接應(yīng)用臨床載藥。對納凝膠制備過程進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)反

5、應(yīng)時間取4-5h，反應(yīng)溫度取該溶液中HPMC的LCST，交聯(lián)劑引發(fā)劑用量為4wt%-5wt%(基于AA質(zhì)量)時，可制得粒徑在50-100nm的形貌規(guī)整的圓形納米粒子。且制備的HPMC/PAA復(fù)合凝膠具有優(yōu)良的溫度及pH敏感性。
　　以胰島素為模型藥物，對制備的納米凝膠進(jìn)行了基本的體外性能研究。制備的載藥凝膠TEM下觀測仍呈形貌規(guī)整的納米粒，粒徑分布在100-200nm間，由于該納米凝膠小的尺寸，其可以進(jìn)入很多大粒子難以進(jìn)入的人體器