胰島素磷脂復合物及其自微乳劑的研究.pdf

1、微乳作為口服胰島素載體，具有粒徑細小和滲透能力強的特點，可保護胰島素在胃腸道中不受酸和酶的破壞，同時可模擬食物中乳糜微粒的成分被吸收進入淋巴系統(tǒng)?，F(xiàn)有研究報道的微乳，胰島素均存在于微水相，其中O/W型微乳進入體內后，外水相中的藥物直接與胃腸液及生物酶接觸，易被破壞，而W/O型微乳液雖然藥物存在于內水相，但在被胃腸液稀釋后容易發(fā)生轉相，藥物被暴露于外相中，進而遭到降解。水/油/水(W/O/W)復乳因內部包含大量的油包水微粒，通常粒徑較大，

2、且易發(fā)生水相之間聚合或油球聚合，導致油膜破裂以及內水相外溢，貯存穩(wěn)定性較差。
　　 本文擬通過磷脂復合物制備，提高胰島素油溶性，在此基礎上，制備高載藥量的自微乳濃縮液，提高藥物在胃腸液中的穩(wěn)定性，改善口服后的自乳化效率，促進藥物經(jīng)胃腸粘膜轉運與吸收。
　　 圓二色譜法建立及影響胰島素構象的因素考察建立了圓二色譜法用于胰島素構象的測定，通過對遠紫外二級結構圖譜及近紫外三級結構圖譜特征峰的考察，結合二級結構中α螺旋構象比例的

3、變化，系統(tǒng)考察了微粒載體制過程中涉及的高分子材料、添加劑、有機溶劑、溫度、pH值等因素對胰島素構象的影響，為微粒載體制備條件的優(yōu)化提供依據(jù)和參考。
　　 胰島素磷脂復合物研究以含5％冰醋酸的甲醇為溶劑，溶劑揮發(fā)法制備胰島素磷脂復合物。以含量百分比及復合率為指標，對藥物/磷脂投料比例及各種工藝參數(shù)進行了系統(tǒng)優(yōu)化；通過皮下注射降血糖曲線考察，對胰島素磷脂復合物的生物活性進行了驗證。紅外光譜、圓二色譜及X-ray等鑒定結果顯示，胰島素

4、的羥基與磷脂的磷氧雙鍵發(fā)生分子間相互作用，兩者以摩爾比1∶74（重量比為1∶10）形成了磷脂復合物，胰島素由晶態(tài)轉變?yōu)闊o定形分布，聚合程度受到抑制，更多以單體形式存在。磷脂復合物的形成使胰島素在水、正辛醇及油相中的溶解度均得到大幅提高，其中，中鏈油中的溶解度由＜0.2mg/g提高到＞18mg/g以上。
　　 以胰島素磷脂復合物為中間載體的自微乳研究采用偽三元相圖，對油相、乳化劑和助乳化劑進行系統(tǒng)篩選。以中鏈油∶Cremphor

5、RH40∶Transcutol P(20∶40∶40)為處方制備的自微乳濃縮液，胰島素載藥量可達3.62mg/g。自微乳遇水瞬間即可發(fā)生自乳化形成粒徑在50nm以下的水包油納米乳，藥物存在內油相，至少在2小時內乳滴穩(wěn)定。自微乳的乳化效率和乳化后的粒徑不受稀釋劑的pH值或體積影響。與胰島素水溶液相比，無論是胰島素磷脂復合物的混懸液還是含磷脂復合物的自微乳液，在含酶人工胃液和含酶人工腸液中的穩(wěn)定性均顯著提高，其中，自微乳提高幅度更大。

6、>　　 含胰島素磷脂復合物的自微乳安全性和有效性評價包含乳化劑和助乳化劑的自微乳，連續(xù)灌胃給藥14天，對小鼠胃、腸表面的微觀結構及體重增長情況未見影響，口服安全性良好。
　　 與胰島素溶液組相比，口服含胰島素磷脂復合物的油溶液或其自微乳濃縮液，均可顯著降低糖尿病大鼠的血糖值，藥效維持時間長達5小時。與油溶液相比，自微乳經(jīng)口服吸收的量效關系更加明確，降血糖效果更好，絕對生物利用度達4.59%。
　　 綜上所述，在磷脂復合