新型替尼類藥物的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、目前，世界范圍內(nèi)的癌癥患者呈不斷上升趨勢(shì)，肺癌患者人數(shù)在癌癥患者中居于首位，而非小細(xì)胞肺癌患者占肺癌患者總數(shù)的百分之八十五。作用于EGFR的小分子TKI已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬?。由于目前用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的替尼藥物大多需要國(guó)外進(jìn)口，我國(guó)擁有全部自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的替尼類藥物少之又少，造成了我國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外由于具有喹唑啉環(huán)系結(jié)構(gòu)的替尼藥物其水溶性極差。從以上兩方面入手

2、，設(shè)計(jì)了兩個(gè)系列的新型替尼類化合物，通過(guò)環(huán)多胺與喹唑啉環(huán)系相互作用，在增強(qiáng)藥物活性的同時(shí)，極大的改善藥物水溶性，也期待能夠造福我國(guó)的非小細(xì)胞肺癌患者。
　　具有喹唑啉環(huán)系結(jié)構(gòu)的替尼類藥物通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)性與EGFR相結(jié)合，從而阻止酪氨酸激酶自身的磷酸化，從而抑制下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。環(huán)多胺具有特殊的生物活性，能夠降低細(xì)胞內(nèi)ATP的含量水平，其通過(guò)與喹唑啉環(huán)系之間的協(xié)同作用，來(lái)增強(qiáng)替尼類藥物的藥物活性。
　

3、　基于吉非替尼的系列化合物的設(shè)計(jì):在保留吉非替尼喹唑啉環(huán)系骨架結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，將喹唑啉環(huán)系6位上的嗎啉環(huán)替換為環(huán)多胺。
　　基于厄洛替尼及?？颂婺岬南盗谢衔镌O(shè)計(jì):在保留喹唑啉環(huán)系骨架結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，將喹唑啉環(huán)系左側(cè)環(huán)醚或者鏈醚替換為環(huán)多胺，其中喹唑啉環(huán)系苯環(huán)中的兩個(gè)相鄰的碳原子直接參與到環(huán)多胺的構(gòu)建中。
　　經(jīng)細(xì)胞藥物活性檢測(cè)表明，基于吉非替尼設(shè)計(jì)的系列化合物其藥物活性優(yōu)于吉非替尼，而且水溶性較好。基于厄洛替尼及?？颂婺嵩O(shè)計(jì)的