抗癌藥物索尼替尼的合成工藝研究.pdf

1、索尼替尼(SUTENT)，系由美國(guó)輝瑞公司研發(fā)的抗癌新藥，2006年1月在美國(guó)批準(zhǔn)上市。它是一種具有高度選擇性多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需要的血液和營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)殺死構(gòu)成腫瘤的癌細(xì)胞，用于治療患有胃腸道間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌。然而，其合成工藝目前國(guó)內(nèi)還未見報(bào)道，國(guó)際上也只有一篇專利文獻(xiàn)有所報(bào)道。因此，對(duì)其的合成工藝進(jìn)行研究具有重大實(shí)用價(jià)值。 本文提供了一條索尼替尼的全合成路線。以乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)肟化、還原一鍋

2、法(Knorr法)合成關(guān)鍵中間體2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率60％(文獻(xiàn)收率46％)。改進(jìn)了文獻(xiàn)方法，進(jìn)行水解反應(yīng)，文獻(xiàn)方法采用喹啉作脫羧溶劑，該溶劑沸點(diǎn)比脫羧反應(yīng)溫度高出50℃，而選擇磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸點(diǎn)下脫羧，后處理方便，產(chǎn)品易純化，再改進(jìn)文獻(xiàn)的方法進(jìn)行?；⑺?，用N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)代替文獻(xiàn)中的縮合劑1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)

3、，保證了產(chǎn)率的同時(shí)，降低了成本，得到5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以對(duì)氟苯胺、水合氯醛、鹽酸羥胺為原料，先?；?、肟化，而后在濃硫酸存在下進(jìn)行環(huán)合得到5-氟靛紅，參考類似化合物的合成文獻(xiàn)，經(jīng)黃龍鳴還原、在強(qiáng)堿中降解脫氮?dú)獾玫?-氟-1，3-二氫吲哚-2-酮，與文獻(xiàn)相比，反應(yīng)時(shí)間大大地縮短了，收率85％(文獻(xiàn)收率73％)，進(jìn)行較好的結(jié)晶純化。利用5-氟-1，3-二氫吲哚-2-酮的3-位

4、活潑亞甲基，在廉價(jià)弱堿三乙胺存在下，與5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的5-位甲酰基縮合形成雙鍵得到目標(biāo)化合物。 本文考察了各步反應(yīng)的原料用量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、催化劑使用等因素對(duì)反應(yīng)的影響，選擇優(yōu)化得到最佳實(shí)驗(yàn)條件。對(duì)各步中間體以及終產(chǎn)物的熔點(diǎn)等物理性質(zhì)進(jìn)行測(cè)定，并首次報(bào)道了六個(gè)化合物的熔點(diǎn)性質(zhì)。同時(shí)通過核磁共振氫譜，對(duì)各步中間體以及終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了初步鑒定。 此全合成路線