鹽酸埃羅替尼的合成工藝研究.pdf

1、鹽酸埃羅替尼是一種小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶可逆性抑制劑，主要用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌二線或三線治療和胰腺癌的治療。
　　 本文以3，4-二羥基苯甲酸乙酯為原料經(jīng)過醚化、硝化、還原、關(guān)環(huán)、氯化、取代等六步反應(yīng)合成鹽酸埃羅替尼，通過對反應(yīng)條件的改進，并對催化劑、溶劑、物料用量、反應(yīng)溫度等因素對反應(yīng)的影響進行了單因素實驗考察，同時還進行了多次試驗驗證，獲得了鹽酸埃羅替尼最佳合成工藝。其中醚化反應(yīng)的最佳工藝條件為：3，4

2、-二羥基苯甲酸乙酯(1)：2-氯乙基甲醚：碳酸鉀的物質(zhì)的量比為1:3.5：3，催化劑的用量為6％，以DMF為溶劑，反應(yīng)時間為11 h，反應(yīng)溫度為95℃；硝化反應(yīng)的最佳工藝條件為：3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(2)：硫酸：硝酸的物質(zhì)的量比為1:1.5:1.2，以二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)時間為4 h，反應(yīng)溫度為20℃；還原反應(yīng)的最佳工藝條件為：常壓下2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(3)：10％Pd/C的質(zhì)量比為1

3、:0.04，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時間為12 h；關(guān)環(huán)反應(yīng)的最佳工藝條件為：2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(4)：醋酸甲脒的摩爾比為1:1.1，反應(yīng)時間為10 h，反應(yīng)溫度為80℃；氯化反應(yīng)的最佳工藝條件為：6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮(5)：氯化亞砜的摩爾比為1:5，反應(yīng)時間為3 h，反應(yīng)溫度為40℃；取代反應(yīng)的最佳工藝條件為：4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(6)：3-氨基苯乙炔的摩爾比為1: