頭孢唑林鈉結(jié)晶過程研究.pdf

1、頭孢唑林鈉是第一代頭孢類抗生素。目前臨床上使用的頭孢唑林鈉是無定型產(chǎn)品，實踐證明其存在著質(zhì)量不穩(wěn)定而引起副反應(yīng)的嚴重問題。通過本研究，開拓了一種新型耦合結(jié)晶工藝，制備出性質(zhì)穩(wěn)定的α晶型頭孢唑林鈉，并對其形態(tài)學(xué)、脫水和熱分解動力學(xué)、結(jié)晶熱力學(xué)、結(jié)晶動力學(xué)以及耦合結(jié)晶過程的模擬等方面進行了系統(tǒng)研究，進而實現(xiàn)了該新工藝的全程優(yōu)化。 首先，針對頭孢唑林鈉產(chǎn)品質(zhì)量的問題，實驗篩選精制結(jié)晶工藝及其操作時間表，初步建立了溶析-冷卻耦合結(jié)晶新工

2、藝。 繼而對頭孢唑林鈉形態(tài)學(xué)(晶體微觀結(jié)構(gòu)及晶習(xí))進行了較深入探討。借助掃描電子顯微鏡對其晶體形態(tài)進行了表征；采用X射線單晶衍射儀對α晶型頭孢唑林鈉進行了結(jié)構(gòu)解析，確定了其為正交晶系，C2221空間群；借助X射線粉末衍射儀、掃描電子顯微鏡、差示掃描量熱儀以及粒度分布儀研究了頭孢唑林鈉多晶型特征，并在線考察了頭孢唑林鈉的晶型轉(zhuǎn)化過程。 采用單升溫速率法和多重升溫速率法，對α晶型頭孢唑林鈉的脫水動力學(xué)和熱分解動力學(xué)進行了研究

3、并揭示了脫水機理，為α晶型頭孢唑林鈉的制備與儲存條件，提供了實驗數(shù)據(jù)依據(jù)和理論指導(dǎo)。 測定了α晶型頭孢唑林鈉結(jié)晶熱力學(xué)規(guī)律。采用激光法測定了α晶型頭孢唑林鈉的溶解度并進行了關(guān)聯(lián)；同時測定了α晶型結(jié)晶過程的介穩(wěn)區(qū)，考察了不同操作條件對介穩(wěn)區(qū)寬度的影響；并對α晶型頭孢唑林鈉的結(jié)晶熱進行了估算。采用烏氏黏度計測定了α晶型頭孢唑林鈉在不同組成溶劑中的黏度，同時借助于在線紅外反應(yīng)器監(jiān)測了α晶型頭孢唑林鈉的溶解過程。 通過細致的實驗

4、研究與模型模擬，建立了α晶型頭孢唑林鈉結(jié)晶動力學(xué)方程組，確定了耦合結(jié)晶過程中晶體成核和生長速率方程中的相關(guān)參數(shù)。 在粒數(shù)衡算方程的基礎(chǔ)上，結(jié)合結(jié)晶熱力學(xué)和動力學(xué)以及質(zhì)量衡算方程，建立了α晶型頭孢唑林鈉結(jié)晶過程的數(shù)學(xué)模型并模擬求解；參照大量相關(guān)實驗數(shù)據(jù)的綜合分析結(jié)果，最終優(yōu)化了α晶型頭孢唑林鈉制備工藝，確定了溶析-冷卻耦合結(jié)晶新工藝最佳操作時間表。 按照耦合結(jié)晶新工藝優(yōu)化操作時間表，制備得到的α晶型頭孢唑林鈉產(chǎn)品，經(jīng)國家食