胃癌動態(tài)失調(diào)模塊識別方法.pdf

1、癌癥是一類包含多個變異基因和失調(diào)路徑的復(fù)雜疾病，識別癌癥相關(guān)失調(diào)路徑和生物標記物有助于理解癌癥致病機理及其臨床診斷，對癌癥藥物的設(shè)計也有很大幫助。近年來，復(fù)雜疾病的生物分子水平研究發(fā)展迅速，但是對于惡性腫瘤為首的胃癌相關(guān)研究，一直都無法突破其因階段性不顯著的特征所帶來的診斷瓶頸。傳統(tǒng)的生物標記物識別方法僅基于差異表達基因，這些基因被認為與疾病密切相關(guān)。但是這種方法應(yīng)用于同一疾病的多個數(shù)據(jù)集時效果不理想，尤其對于復(fù)雜疾病，這可能是由于基因

2、之間的相互作用而影響的。
　　基于此，近期已有研究提出識別失調(diào)路徑作為新的前景方向，比起單個基因，將失調(diào)路徑作為生物標記物來區(qū)別疾病狀態(tài)具有更高的魯棒性。然而，不同生物路徑之間通常存在交集，而且一條路徑的異常調(diào)控往往會影響多條相關(guān)路徑的功能。因此，結(jié)合路徑之間的功能相關(guān)性可能會識別出更具魯棒性和準確性的生物標記物。本文結(jié)合蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)、分子路徑數(shù)據(jù)和基因表達數(shù)據(jù)，構(gòu)建出路徑相互作用網(wǎng)絡(luò)（Pathway Interacti

3、on Network，PIN），將胃癌動態(tài)失調(diào)模塊以及生物標記物的識別問題歸約為特征選擇問題。首先，利用支持向量機，獲得能夠最佳分類疾病狀態(tài)的生物路徑作為種子。然后，由種子路徑出發(fā)，在 PIN上利用啟發(fā)式算法擴展其它路徑作為生物標記，每一次擴展都使分類性能達到最大，直到分類能力不再增加為止，從而找出能夠最優(yōu)區(qū)分胃癌階段性的最小失調(diào)模塊集合。
　　實驗結(jié)果表明，該方法應(yīng)用于胃癌數(shù)據(jù)集而識別的排名前10％的種子路徑t-score在三個

4、階段的分布與臨床中診斷情況基本一致，說明識別出的種子路徑與胃癌密切相關(guān)。同時比較該方法與其它三種方法分別在胃癌各階段找出的種子t-score，每種方法都識別出排名前10%的路徑，該方法中t-score平均高出2.0左右，再次驗證了本文所找出的種子與胃癌顯著相關(guān)。將識別出的三階段失調(diào)模塊在測試集上驗證時，相應(yīng)的AUC平均值約為0.7左右，以第二、三階段最為明顯，因此該失調(diào)模塊標記物在測試集上有很好的魯棒性。同時，將該方法與已有三種方法在測

5、試集上進行比較，發(fā)現(xiàn)該方法三階段的平均AUC為0.7，比其它三種方法中的最好情況至少高了0.1。對失調(diào)模塊中基因進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)這些基因在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著意義并且可靠。進一步對其進行富集分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)都與胃癌具有功能相關(guān)性，包括磷酸化作用、細胞凋亡、細胞周期過程、細胞增殖等。繼而，通過對各階段失調(diào)模塊的綜合分析，識別出了在胃癌整個惡化過程中共有的失調(diào)基因，以及在特定進展階段的特異性失調(diào)基因，這些基因很有可能作為潛在的藥物治療靶標。最