基于環(huán)糊精及介孔二氧孔硅的納米載藥體系的研究.pdf

1、納米藥物載體在提高難溶性藥物的溶解度、穩(wěn)定性、改善藥物分子在人體的分布以及延長藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間等方面表現(xiàn)了很多的優(yōu)點(diǎn)，并且在靶向給藥和藥物緩控釋領(lǐng)域等也有著很大的應(yīng)用前景。一個(gè)理想的藥物傳輸體系應(yīng)該具備以下幾個(gè)特征：首先，能夠?qū)崿F(xiàn)體內(nèi)長循環(huán)，做到不易被人體免疫系統(tǒng)快速清除；其次，應(yīng)具有靶向性，即主要作用于病灶部位而不損害人體正常組織；最后，藥物分子可適時(shí)從載體中釋放，并能進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，最終殺死癌癥細(xì)胞。目前所報(bào)道的納米載藥體系一般都只是

2、滿足其中一到兩個(gè)條件，如通過在納米藥物載體表面覆蓋PEG保護(hù)層增加其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，利用增強(qiáng)的滲透滯留效應(yīng)(EPR)或在載體表面修飾具有靶向分子實(shí)現(xiàn)被動(dòng)或主動(dòng)靶向，通過響應(yīng)性(溫度、pH、酶等)條件刺激釋放藥物等提供單一功能。因此，合成一種同時(shí)滿足多種要求的多功能納米載藥體系具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。
　　 對(duì)于藥物投遞體系來說，最理想的載體結(jié)構(gòu)應(yīng)該是空心球或者囊泡。本文第一部分工作研究了殼層帶有α-環(huán)糊精超分子通道的納米

3、空心球結(jié)構(gòu)。由于所制備的結(jié)構(gòu)是空心結(jié)構(gòu)，因此它能夠很好的滿足高效負(fù)載藥物的條件。另外，α-環(huán)糊精所形成的超分子管道和PEG鏈之間存在特異的識(shí)別穿套作用。在降低或者升高溫度的情況下，PEG鏈能夠可逆的穿套進(jìn)入環(huán)糊精管道或者脫去。設(shè)想把一些靶向分子或官能團(tuán)連接到PEG的一端，利用環(huán)糊精管道對(duì)PEG的選擇性識(shí)別作用，我們就可以設(shè)計(jì)出一種既具有靶向又具有可控釋放性質(zhì)的多功能納米空心球。
　　 本文第二部分工作系統(tǒng)研究了基于聚輪烷封口的介

4、孔二氧化硅多功能納米載藥體系。腫瘤環(huán)境的pH通常比正常組織低，表現(xiàn)為弱酸性。設(shè)計(jì)酸敏感的藥物傳輸體系對(duì)于抗癌藥物的投遞是非常有意義的。近年來，大量基于酸敏感的共價(jià)鍵納米載藥體系被相繼報(bào)道。在這些報(bào)道的酸敏感弱鍵中，如腙鍵、縮醛、原酸酯等，在內(nèi)涵體pH條(～5)下非常不穩(wěn)定，極易斷裂。這種鍵的斷裂會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致載體的解離和藥物分子的釋放。然而，包含這些共價(jià)鍵的藥物傳輸體系并沒有達(dá)到很好的腫瘤特異性治療。原因在于，正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在內(nèi)涵體p

5、H上并沒有差別，都在pH5左右。有報(bào)道指出固體腫瘤的細(xì)胞間質(zhì)pH為6.8，低于正常生理pH7.4，這一點(diǎn)是不同于健康細(xì)胞的。因此，引入一種高度酸敏感的鍵就有可能實(shí)現(xiàn)腫瘤的特異性治療。苯-亞胺鍵是一種高度pH敏感的共價(jià)鍵。它在生理環(huán)境pH條件下是穩(wěn)定的，當(dāng)pH下降到腫瘤細(xì)胞間質(zhì)弱酸性pH6.8時(shí)，苯-亞胺鍵就會(huì)發(fā)生斷裂。在本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的體系中，聚輪烷結(jié)構(gòu)是通過苯-亞胺鍵鏈接到介孔硅球表面，充當(dāng)酸敏感閥門的作用。pH6.8條件下，苯-亞胺鍵的