基于聚聚(N-異丙基丙烯酰胺)的溫敏膠束的制備、膠束化行為及藥物體外釋放的研究.pdf

1、聚(N-異丙基丙烯酰胺)[poly(N-isopropylacrylamide),PNIPAAm]是應(yīng)用最為廣泛的溫敏性聚合物之一,它能在32℃左右發(fā)生親-疏水轉(zhuǎn)變?；谶@個(gè)轉(zhuǎn)變,可以設(shè)計(jì)出很多具有溫敏特性的功能材料,溫敏性藥物載體就是其中一種。本論文以PNIPAAm為溫敏單元,設(shè)計(jì)和制備了兩種分別具有溫敏核和溫敏殼的刺激響應(yīng)膠束體系,并將其應(yīng)用于藥物傳輸系統(tǒng)中。
　　 以鈰鹽引發(fā)葡聚糖接枝聚(N-異丙基丙烯酰胺)(DgP)的自

2、由基接枝聚合反應(yīng),利用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)、熒光、核磁共振(NMR)和透射電鏡(TEM)研究了DgP的溫敏膠束化行為。在DgP的低臨界轉(zhuǎn)變溫度(LCST)以下,由于葡聚糖和PNIPAAm在水中的溶解性不同,DgP會(huì)形成一種松散的聚集體；當(dāng)升溫到LCST之上后,DgP則能形成直徑在100nm左右的膠束。這種溫敏膠束化行為是完全可逆的。
　　 選取了一系列具有不同溶解度和官能團(tuán)的模型藥物,利用透析法得到不同的DgP載藥體系。通過DL

3、S和TEM考察了藥物對(duì)DgP膠束化行為的影響并通過熒光探針、1H-NMR和DLS對(duì)形成的吲哚美辛載藥膠束(IMLM)和布洛芬載藥膠束(IBLM)進(jìn)行了詳細(xì)的表征。用Hoy法計(jì)算了藥物和PNIPAAm的溶解度參數(shù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),載藥膠束的形成與溶解度參數(shù)并無密切的關(guān)系。然后利用紅外光譜(FTIR)、X射線衍射(XRD)、熱臺(tái)-偏光顯微鏡和差示掃描量熱法(DSC)研究了吲哚美辛、布洛芬與PNIPAAm之間的相互作用及所形成絡(luò)合物的凝聚態(tài)結(jié)構(gòu),證

4、實(shí)了載藥膠束內(nèi)核是由藥物和PNIPAAm共同組成。從PNIPAAm溫敏相變的機(jī)理出發(fā),討論了吲哚美辛載藥膠束和布洛芬載藥膠束的形成機(jī)理,藥物、水、DgP三者間氫鍵的競爭可能是載藥膠束形成的驅(qū)動(dòng)力。而藥物的分子結(jié)構(gòu)也可能對(duì)膠束內(nèi)核產(chǎn)生影響。
　　 通過控制投料比制備了不同載藥量的IMLM和IBLM,載藥量隨投料比的增加而增加,最大值在45％左右。核磁共振和動(dòng)態(tài)光散射都說明IBLM中存在一定量的“自由”PNIPAAm單元,而.IML

5、M中除了低載藥量體系外,內(nèi)核都很致密。XRD表明,布洛芬與PNIPAAm間的相容性高于吲哚美辛與PNIPAAm,高載藥量膠束在升溫后藥物與PNIPAAm間氫鍵解離,出現(xiàn)藥物晶體,解離程度會(huì)直接影響載藥膠束的溫敏變化的可逆性。對(duì)載藥膠束穩(wěn)定性的研究表明,IMLM的穩(wěn)定性隨載藥量的增加而降低,而IBLM卻完全相反,這與膠束內(nèi)核結(jié)構(gòu)有關(guān)；而溫度的上升會(huì)使得載藥膠束穩(wěn)定性下降。膠束內(nèi)核結(jié)構(gòu)同樣會(huì)影響到藥物釋放行為,內(nèi)核穩(wěn)定性越高,藥物釋放速度越

6、慢.釋藥動(dòng)力學(xué)表明,IMLM是通過非Fick擴(kuò)散實(shí)現(xiàn)的,而IBLM則傾向于Fick擴(kuò)散。
　　 除了具有溫敏核的載藥膠束,本文還將以膽固醇為端基的聚(N-異丙基丙烯酰胺)(Chol-PNIPAAm)與聚乙二醇單甲基醚硬脂酸酯(mPEG-SA)混合得到具有溫敏殼的Chol-PNIPAAm/mPEG-SA混合膠束體系進(jìn)行了詳細(xì)的表征。研究中,通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)合成了Chol-PNIPAAm；mPEG-SA用DCC酯化

7、的法制備得到,并用FTIR、1H-NMR和GPC等方法對(duì)兩種兩親性高分子體系的。研究發(fā)現(xiàn):與細(xì)胞膜中膽固醇通過嵌入磷脂疏水層達(dá)到穩(wěn)定細(xì)胞膜的現(xiàn)象類似,Chol-PNIPAAm的膽固醇端基和mPEG-SA的硬脂酸部分共同構(gòu)成了復(fù)合疏水膠束的內(nèi)核,使得混合膠束具有更低的臨界膠束濃度(CMC).1H-NMR結(jié)果也表明,Chol-PNIPAAm的加入限制了SA段的運(yùn)動(dòng)能力。DLS的研究表明,混合膠束具有良好的溫度響應(yīng)性,其粒徑在33-35℃之間