鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因的合成工藝研究.pdf

1、鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因是一類新型的酰胺類局部麻醉藥。本文以2-哌啶甲酸為原料合成鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因，并通過拆分外消旋原料2-哌啶甲酸得到高純度的(S)-(-)-哌啶甲酸，進(jìn)一步合成具有光學(xué)活性的(S)-(-)-鹽酸布比卡因。 (1)鹽酸羅哌卡因的合成：①以2-哌啶甲酸為原料，經(jīng)酸化成鹽，與SOCl2發(fā)生氯化反應(yīng)得到2-哌啶酰氯，再與2，6-二甲基苯胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到中間體1-N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺

2、，與溴丙烷進(jìn)行丙基化反應(yīng)，酸化成鹽合成羅哌卡因。采用單因素法考察1-N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺中間體合成反應(yīng)中溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間、2，6-二甲基苯胺和SOCl2加入量等因素的影響，優(yōu)化了反應(yīng)條件，中間體收率60％；丙基化反應(yīng)中用由N，N-二甲基甲酰胺代替異丙醇作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)時(shí)間由8h縮短到1.5h，收率為54％，總收率32.4％。②在此基礎(chǔ)上，首次以三光氣[二(三氯甲基)碳酸酯]替換二氯亞砜作為氯化劑，由2-哌啶甲酸

3、經(jīng)酸化成鹽，氯化，酰胺化，丙基化，酸化成鹽合成鹽酸羅哌卡因。單因素影響法考察此路線中間體1-N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺合成中反應(yīng)的時(shí)間、三光氣加入量、滴加時(shí)間等因素的影響，優(yōu)化反應(yīng)條件，中間體1-N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺收率為55％，總收率30％。 (2)鹽酸布比卡因的合成：①2-哌啶甲酸為原料與溴丁烷反應(yīng)得到中間體1-丁基-N-哌啶甲酸丁酯，后者在氫化鈉作用下與2，6-二甲基苯胺得到布比卡因，酸化

4、成鹽合成鹽酸布比卡因。單純形優(yōu)化法尋找最佳反應(yīng)條件，丁基化反應(yīng)收率92％，酰胺化反應(yīng)收率55％，總收率50％。②在羅哌卡因合成方法基礎(chǔ)上，以中間體1-N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺為原料，與溴丁烷發(fā)生丁基化，反應(yīng)收率93.5％；酸化成鹽得到鹽酸布比卡因，反應(yīng)收率91.6％。對(duì)鹽酸布比卡因的合成路線進(jìn)行綜合比較。 (3)(RS)-哌啶甲酸的拆分及(S)-(-)-鹽酸布比卡因的合成：以(2S，3S)-酒石酸為拆分劑，拆分外

5、消旋原料2-哌啶甲酸制備(S)-(-)-哌啶甲酸，首次以(S)-(-)-哌啶甲酸為原料經(jīng)三光氣氯化，與2，6-二甲基苯胺發(fā)生酰胺化，最后加入溴丁烷丁基化，成鹽得到(S)-(-)-鹽酸布比卡因[α]25D=-12.2°[文獻(xiàn)值：[α]25D=-12.3°(c=2，H2O)]，總收率47.1％，光學(xué)純度99％，符合光學(xué)給藥趨勢(shì)，具有一定的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。外消旋原料2-哌啶甲酸的拆分步驟包括復(fù)鹽(S)-哌啶甲酸-(2S，3S)-酒石酸鹽的制備與