布比卡因消旋體手性拆分和右旋布比卡因消旋化研究.pdf

1、布比卡因(Bupivacaine)，化學(xué)名為1-丁基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺，其鹽酸鹽是一種長(zhǎng)效的酰胺類局部麻醉藥，廣泛用于神經(jīng)阻滯麻醉、局部浸潤(rùn)麻醉及硬膜外麻醉。研究表明，右旋布比卡因?qū)π募【哂忻黠@的抑制作用，而左旋布比卡因的神經(jīng)和心血管毒性較低，對(duì)子宮血流量及羊膜的壓力無(wú)明顯影響，比右旋布比卡因具有更好的麻醉效果和安全性。本課題探討了結(jié)晶法拆分布比卡因和手性萃取拆分布比卡因的方法和條件，并對(duì)右旋布比卡因的消旋方法

2、及工藝條件進(jìn)行了研究，具體內(nèi)容如下：
　　 建立了左、右旋布比卡因含量的HPLC分析方法。色譜條件：CHROMTECHAGP手性色譜柱(100.00mm×4.0mm，5μm)，流動(dòng)相為0.02mol·L-1磷酸二氫鉀緩沖溶液(pH=7.0)/異丙醇(90:10)，流速0.8mL·min－1，柱溫25℃，檢測(cè)波長(zhǎng)215nm。在此條件下左、右旋布比卡因達(dá)到基線分離，滿足分析要求。
　　 采用正交實(shí)驗(yàn)考察了異丙醇、D-(-)-

3、酒石酸、鹽酸及水用量，以及溫度對(duì)布比卡因消旋體拆分效果的影響；通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)拆分工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化。優(yōu)化后的工藝條件為：每克布比卡因消旋體使用4.5mL異丙醇溶解，n（D-（-）-酒石酸）：n（布比卡因消旋體）=0.25(mo1比)，鹽酸用量為n（鹽酸）：n(布比卡因消旋體)=0.1(mol比)，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時(shí)間為10min，拆分后左旋布比卡因的純度達(dá)98.7％，收率為90.6％。
　　 采用響應(yīng)面分析法對(duì)超聲輔助拆

4、分條件進(jìn)行了優(yōu)化。得到最佳組合條件為：超聲功率307W、異丙醇量為4.66mL/g布比卡因消旋體、反應(yīng)時(shí)間15min，拆分后左旋布比卡因的含量96.4％，收率90.4％。
　　 考察了結(jié)晶條件對(duì)左旋布比卡因的收率和純度的影響。60℃下，每克左旋布比卡因溶于4.5mL異丙醇中，自然冷卻至45℃時(shí)，按每毫升異丙醇加入0.005g左布比卡因晶種，進(jìn)一步冷卻至-5℃，恒溫90min，左旋布比卡因的收率89.8％，純度大于99.5％。

5、r>　　 初步探討了左、右布比卡因的手性萃取拆分?？疾炝薉-(-)-酒石酸酯及濃度，萃取溫度對(duì)布比卡因消旋體拆分效果的影響。結(jié)果表明，以D-(-)-酒石酸正戊酯為手性萃取劑，濃度為50g·L-1(MTBE為溶劑)，布比卡因的濃度為0.182g·L-1，萃取溫度10℃，萃取30min后，左、右旋對(duì)映體能達(dá)到一定程度分離，分離因子為1.36。
　　 考察了(R)-(＋)-布比卡因消旋化的方法和條件。以消旋產(chǎn)物中(S)-(-)-布比