吉非替尼合成工藝及雜質(zhì)研究.pdf

1、吉非替尼(Gefitinib)是由阿斯利康制藥有限公司開發(fā)的一種高度選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，用于治療EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌(NSCLC)以及既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，顯示出良好的治療效果及安全性。目前我國只有齊魯制藥有限公司的獨(dú)家產(chǎn)品和國外的進(jìn)口產(chǎn)品，售價(jià)較高。因此，吉非替尼的合成研究越來越受到重視。
　　本文參考文獻(xiàn)對吉非替尼的合成方法進(jìn)行了研究，選

2、擇了一條穩(wěn)定性好、收率高、安全的、適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線，以6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮為起始原料，經(jīng)過氯代、氨化、水解以及縮合等反應(yīng)，最后再精制得到目標(biāo)產(chǎn)物，并開發(fā)了中間體和成品的檢測方法。
　　在氯代反應(yīng)合成GF-2過程中，縮減了氯代試劑的用量，反應(yīng)完畢減壓蒸餾去除溶劑，最后用甲苯打漿，分離得到GF-2，不用純化、干燥直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，避免了產(chǎn)物分解，顯著地提高了GF-2的純度和收率;氨化反應(yīng)制備GF-3的過

3、程中，考察了反應(yīng)時(shí)間，并確定了GF-3濕品可以直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，降低了能耗，縮短了工時(shí);水解反應(yīng)制備GF-4的過程中，選用氫氧化鈉為水解劑，只需室溫反應(yīng)便可進(jìn)行，且反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品純度高;吉非替尼粗品制備過程中，通過對溫度、時(shí)間、N-氯丙基嗎啉的投料比和投料方式的優(yōu)化，減少了原料殘留，降低了雜質(zhì)，提高了產(chǎn)品純度;精制過程中，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，再調(diào)節(jié)pH使產(chǎn)物游離，純度可達(dá)99.5％以上，最后用95％乙醇重結(jié)晶，純度可達(dá)99.9％，產(chǎn)