兒童矮小癥病因、垂體磁共振成像及關鍵關聯(lián)基因突變研究.pdf

1、第一部分1496例矮小癥病因分析及基于IGF-1水平建立GHD預測模型
　　研究目的:
　　探討矮小癥兒童的病因及IGF-1與生長激素(growth hormone，GH)水平之間的關系，建立基于IGF-1水平的簡易GHD預測模型。
　　研究方法:
　　矮小癥住院兒童共1496例，其中男977例(65.30％，平均年齡9.10±3.09歲)，女719例(34.70％，平均年齡8.90±2.89歲)，分別采用胰島素

2、低血糖法和精氨酸法測定生長激素分泌狀態(tài)，根據(jù)體格檢查及實驗室檢查分析病因比例，Logistic逐步多元回歸模型建立基于IGF-1的GHD預測模型。
　　結果:
　　1.生長激素缺乏癥659例(44.05％)，特發(fā)性矮小504例(33.69％)，家族性矮小165例(11.03％)，體質性青春發(fā)育延遲35例(2.33％)，余為甲狀腺功能減低癥、宮內發(fā)育遲緩、Turner綜合征、多種垂體激素缺乏癥、其他遺傳代謝性疾病、顱內腫瘤、內

3、科慢性疾病等引起的矮小癥。
　　2.比較GH缺乏(GHD)與非GHD兩組間潛在的影響因素，體重、BMI、身高-SDS、ALT/AST/AKP、TG/Tch、IGF-1、IGFBP-3存在顯著性差別(p＜0.05)。
　　3.設生長激素缺乏的概率為P，經Logistic逐步多元回歸模型擬合如下:LN[P/(1-p)]=-2.0193+0.0683×age+0.1439×BMI+0.021×ALT-0.0021×IGF-1-0.

4、1526×IGF-BP3，回代檢驗其符合率為60.8％。
　　結論:
　　內分泌疾病是矮小癥最多見的病因，但GH激發(fā)試驗的水平與多種體格和生化指標有關，因此GHD的診斷需要綜合考慮;基于IGF-1擬合的簡易模型對GHD有較準確的預測價值，可用于門診篩查使用。
　　第二部分不同垂體激素分泌狀態(tài)下垂體磁共振的比較及三維重建的研究
　　研究目的:
　　探討矮小癥患者垂體磁共振成像(magnetic resonan

5、ce imaging，MRI)表現(xiàn)與其不同的垂體激素分泌狀態(tài)之間的關系;通過采用MP RAGE(magnetization-preparedradio-frequency pulses and rapid gradient-echo)序列掃描收集圖像，初步三維重建垂體形態(tài)。
　　研究方法:
　　2010.10-2012.4在復旦大學附屬兒科醫(yī)院內分泌病房及專科門診因身材矮小就診的患兒，按照統(tǒng)一的診療規(guī)范予以完善檢查。根據(jù)垂體

6、激素分泌狀態(tài)分為單純生長激素缺乏(isolated growth hormone deficiency，IGHD)、聯(lián)合（或稱多種）垂體激素缺乏（combined/multiple pituitary hormone deficiency， CPHD/MPHD）以及非生長激素缺乏矮小(non-growth hormone deficiency，NGHD)三組，每組分別有患者24例、15例和51例。對上述三組病人行MP RAGE序列MRI

7、檢查，二維圖像上觀察三組的垂體上緣形態(tài)、垂體柄、垂體后葉信號，測量腺垂體各徑線值并采用SPSS17.0統(tǒng)計分析軟件作統(tǒng)計，分析三組之間垂體MRI表現(xiàn)的差異，分析腺垂體各徑線與其生長激素激發(fā)峰值之間的關系;三維重建后觀察垂體形態(tài)。
　　結果:
　　1.NGHD組病因包括特發(fā)性矮小36例(36/51，70.59％)，家族性矮身材13例(25.49％)，宮內發(fā)育遲緩2例(3.92％);所有病例的MRI除Rathke裂隙外，無明顯垂

8、體柄和垂體后葉異位等異常的表現(xiàn)。IGHD垂體形態(tài)除Rathke裂隙外無異常的占70.83％(17例/24例)，形態(tài)偏小、垂體高度位于正常下限的占20.83％（5例/24例），符合垂體柄中斷綜合癥的占8.33％（2例/24例）。CPHD組中，缺乏三種激素（本組患者均為缺乏GH、TSH、促性腺激素）的共有6例，缺乏兩種激素的共有9例（除GHD外其中合并甲減的5例，合并促性腺激素缺乏的4例）;CPHD組中垂體發(fā)現(xiàn)異常的占80％(12/15)，

9、符合垂體柄中斷綜合癥73.33％(11/15)。CPHD組診斷年齡明顯大于其他兩組。CPHD中生長激素均為嚴重缺乏（0.05-1.02ng/ml），較IGHD組的缺乏更為嚴重(p=0.000)。
　　2.三組垂體上緣形態(tài)有顯著差異，NGHD和IGHD組以平坦型多見，CPHD以凹陷型多見;CPHD組的垂體高度顯著低于其他兩組(p=0.000和p=0.004);CPHD組垂體柄出現(xiàn)中斷或纖細的比例顯著高于其他兩組(p=0.000和p=

10、0.000); CPHD組垂體后葉發(fā)生異位或消失的比例也高于其他兩組(p=0.000和p=0.000)。除垂體柄出現(xiàn)中斷或纖細的比例IGHD組大于NGHD組(p=0.040)外，兩組之間在垂體上緣形態(tài)、垂體各條徑線以及垂體后葉形態(tài)方面均無顯著差異。
　　3.各組GH峰值水平與高徑、前后徑、左右徑的相關性均無統(tǒng)計學意義。
　　4.三維重建垂體影像可較清晰的顯示垂體形態(tài)。
　　結論:
　　1.CPHD組的GH缺乏較I

11、GHD更為嚴重;
　　2.CPHD組的垂體高徑顯著低于NGHD組和IGHD組，但各組的徑線值與GH峰值均無顯著相關，需要更大樣本量進一步驗證;
　　3.MRI出現(xiàn)垂體柄和垂體后葉的異常提示嚴重生長激素缺乏和多種垂體激素缺乏的可能，應將垂體MRI列入矮小癥診療常規(guī);
　　4.3D-MP RAGE序列成像可以清晰顯示垂體結構，三維圖像的重建應進一步完善以用于觀察和測量垂體的細微病變。
　　第三部分多種垂體激素缺乏癥若

12、干關鍵關聯(lián)基因突變的研究
　　研究目的:
　　通過篩查我院CPHD和IGHD患者PROP1、LHX4和GH1三個目標基因的突變，研究這三個目標基因是否參與了本組CPHD和IGHD患者的發(fā)病。
　　研究方法:
　　第二部分中診斷為CPHD組的15例和IGHD組的24例患者納入研究，所有病例均為散發(fā)病例。提取研究對象基因組DNA，采用PCR擴增候選基因PROP1、LHX4和GH1的全部外顯子及其周圍的部分內含子，用正

13、反向引物對PCR產物進行直接DNA序列測定。測序圖譜通過Chormas軟件分析。
　　結果:
　　CPHD組研究未發(fā)現(xiàn)PROP1、LHX4和GH1的任何突變;IGHD組患者發(fā)現(xiàn)一例GH1外顯子2存在Ala43Thr基因突變。
　　結論:
　　結果證實了目前已知的PROP1、LHX4和GH1基因突變不是本組散發(fā)性CPHD和IGHD的主要致病原因;應進一步研究有無其他的相關基因或環(huán)境因素等導致CPHD和IGHD的發(fā)病