潑尼松龍的合成及工藝優(yōu)化.pdf

1、許多甾族化合物在醫(yī)藥上是很有價值的激素類藥物，潑尼松龍就是其中之一，其具有抗炎、抗過敏和抑制免疫等多種藥效。本文通過對潑尼松龍傳統(tǒng)合成路線的研究(即以醋酸潑尼松為起始原料，通過對其C3和C20位的酮羰基保護，C11位的還原，以及C3和C20位的去保護，酯基的水解得到最終產(chǎn)物潑尼松龍)，在此基礎(chǔ)上，探索了新的合成路線。
　　 在研究過程中，首先對潑尼松龍傳統(tǒng)工藝路線pH對產(chǎn)率的影響進行了分析，同時，通過高效液相法對中間體的各組分含

2、量進行了測定，優(yōu)化了傳統(tǒng)合成工藝的條件。發(fā)現(xiàn)在pH4.2-5.2范圍內(nèi)的縮合反應(yīng)為最佳反應(yīng)，其最佳產(chǎn)率為78.6％。
　　 此后，本文總結(jié)了原料醋酸潑尼松酮羰基不同位點的差異性。通過查閱大量文獻，并采用ChemBioOffice2008、Gaussian03W等軟件和Dell E08S服務(wù)器，對原料和中間體在B3LYP/6-31g(d，p)水平上進行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并計算了它們不同酮羰基的電荷密度分布，以及鍵長、鍵角等結(jié)構(gòu)參數(shù)。并依

3、次評價了三個酮羰基發(fā)生親核取代的性質(zhì)，其活性大小順序為C11>C20>C3。因此，為了還原C11位的酮羰基，需要保護C20位更為活潑的酮羰基，而C3位酮羰基活性較差，可以不保護。最終確定了以醋酸潑尼松為起始原料，利用乙酸酐對C17位進行酯化，通過增大該處的空間位阻進行保護C20位，此步產(chǎn)率為95.0％；再利用硼氫化鉀對C11位進行還原，以及堿性條件下水解制備潑尼松龍的最終路線。
　　 同時，本論文通過重結(jié)晶、硅膠層析對反應(yīng)關(guān)鍵中