阿哌沙班的合成及工藝優(yōu)化.pdf

1、阿哌沙班（Apixaban）是由百時美－施貴寶公司和輝瑞公司共同合作研發(fā)的一種可口服給藥、高選擇性、可逆性、競爭性的Xa因子直接凝血抑制劑，臨床主要用于預防接受擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術的成年患者的靜脈血栓（VTE）形成。2012年FDA批準用于治療非瓣膜性房顫的治療，并且對預防急性冠脈綜合癥（ACS）患者卒中也有積極的效果。
　　本研究主要內容包括：⑴在查閱大量的文獻資料的基礎上，對阿哌沙班的合成工藝進行了改進及優(yōu)化：由起始原料對

2、硝基苯胺和5-氯戊酰氯經過酰胺化、環(huán)合得到1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（2）；化合物2與五氯化磷反應得到3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（3）；化合物3與嗎啉經過縮合-消除制得3-嗎啉-1-（4-硝基苯基）-5,6-二氫吡啶-2（1H）-酮（4）在經過硫化鈉的還原制得1-（4-氨苯基）-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2（1H）-酮（5）；化合物5和5-氯戊酰氯經酰胺化、環(huán)合制得3-嗎啉-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)

3、苯基]-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮（6）；由對甲氧基苯胺先重氮化再和2-氯乙酰乙酸乙酯反應制得（Z）-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基）亞肼基]乙酸乙酯（7）；化合物（6）和化合物（7）經偶合制得(3aS,7aR)-1-(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-4-基-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯（8）；在鹽酸的環(huán)境中消除反應制得1-(4-

4、甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯（9），最后與甲酰胺反應制得阿哌沙班。⑵通過大量試驗對實驗條件進行了優(yōu)化，使用了廉價易得的對硝基苯胺作為初始原料，在制備化合物2和化合物6時使用了更加溫和及安全的環(huán)合試劑叔丁醇鉀，降低了實驗成本及實驗的危險系數(shù)；在合成化合物4和化合物5時使用無水乙醇做提純溶媒，提高了產率、降低了成本；在合成化合物8時，通過提

5、高實驗溫度至65℃，從而在不使用催化劑碘化物情況下，收率也可達到理想結果（收率93.7％）。本論文的優(yōu)化路線反應溫和、操作簡便，適用于工業(yè)化大生產。⑶所得終產物及其中間體均經過了HPLC、1H-NMR、13C-NMR等的結構確證，并且本論文所采取的路線總收率達到40%，目標產物阿哌沙班的純度99.8%，已經達到原料標準，總雜質小于5‰，單個雜質小于1‰。最后本論文還對阿哌沙班的有關物質進行了研究，對保證阿哌沙班原料藥的質量，制定阿哌沙班