阿哌沙班的合成及工藝優(yōu)化.pdf

1、阿哌沙班（Apixaban）是由百時(shí)美－施貴寶公司和輝瑞公司共同合作研發(fā)的一種可口服給藥、高選擇性、可逆性、競(jìng)爭(zhēng)性的Xa因子直接凝血抑制劑，臨床主要用于預(yù)防接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者的靜脈血栓（VTE）形成。2012年FDA批準(zhǔn)用于治療非瓣膜性房顫的治療，并且對(duì)預(yù)防急性冠脈綜合癥（ACS）患者卒中也有積極的效果。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴在查閱大量的文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，對(duì)阿哌沙班的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)及優(yōu)化：由起始原料對(duì)

2、硝基苯胺和5-氯戊酰氯經(jīng)過酰胺化、環(huán)合得到1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（2）；化合物2與五氯化磷反應(yīng)得到3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（3）；化合物3與嗎啉經(jīng)過縮合-消除制得3-嗎啉-1-（4-硝基苯基）-5,6-二氫吡啶-2（1H）-酮（4）在經(jīng)過硫化鈉的還原制得1-（4-氨苯基）-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2（1H）-酮（5）；化合物5和5-氯戊酰氯經(jīng)酰胺化、環(huán)合制得3-嗎啉-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)

3、苯基]-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮（6）；由對(duì)甲氧基苯胺先重氮化再和2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)制得（Z）-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基）亞肼基]乙酸乙酯（7）；化合物（6）和化合物（7）經(jīng)偶合制得(3aS,7aR)-1-(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-4-基-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯（8）；在鹽酸的環(huán)境中消除反應(yīng)制得1-(4-

4、甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯（9），最后與甲酰胺反應(yīng)制得阿哌沙班。⑵通過大量試驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了優(yōu)化，使用了廉價(jià)易得的對(duì)硝基苯胺作為初始原料，在制備化合物2和化合物6時(shí)使用了更加溫和及安全的環(huán)合試劑叔丁醇鉀，降低了實(shí)驗(yàn)成本及實(shí)驗(yàn)的危險(xiǎn)系數(shù)；在合成化合物4和化合物5時(shí)使用無水乙醇做提純?nèi)苊?，提高了產(chǎn)率、降低了成本；在合成化合物8時(shí)，通過提

5、高實(shí)驗(yàn)溫度至65℃，從而在不使用催化劑碘化物情況下，收率也可達(dá)到理想結(jié)果（收率93.7％）。本論文的優(yōu)化路線反應(yīng)溫和、操作簡(jiǎn)便，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。⑶所得終產(chǎn)物及其中間體均經(jīng)過了HPLC、1H-NMR、13C-NMR等的結(jié)構(gòu)確證，并且本論文所采取的路線總收率達(dá)到40%，目標(biāo)產(chǎn)物阿哌沙班的純度99.8%，已經(jīng)達(dá)到原料標(biāo)準(zhǔn)，總雜質(zhì)小于5‰，單個(gè)雜質(zhì)小于1‰。最后本論文還對(duì)阿哌沙班的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了研究，對(duì)保證阿哌沙班原料藥的質(zhì)量，制定阿哌沙班