TrkB及其配體BDNF在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義.pdf

1、背景與目的： 上皮性卵巢癌是一類最常見的卵巢癌，其發(fā)展迅速，極易出現(xiàn)盆腹腔播散和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。高轉(zhuǎn)移和化療耐藥是卵巢癌的主要特征，失巢凋亡抑制在卵巢癌的轉(zhuǎn)移和化療耐藥中發(fā)揮重要作用。失巢凋亡(anoikis)是由于細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)和其它細(xì)胞失去接觸而誘導(dǎo)的一種程序化死亡形式，發(fā)生在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的起始階段，是抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的人體重要防御機(jī)制之一。PI3K/AKT信號(hào)通路參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，在腫瘤細(xì)胞中PI3K/AKT信號(hào)

2、通路通常異常激活。該信號(hào)通路激活后通過調(diào)控凋亡的線粒體途徑，介導(dǎo)凋亡/失巢凋亡抑制，使腫瘤細(xì)胞逃避凋亡從而賦予腫瘤細(xì)胞化療耐藥和高轉(zhuǎn)移。酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor，TrkB)是原癌基因Trk編碼神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶受體(neurotrophic tyrosine kinase receptor，NTKR)的家族成員之一，其配體是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain—derived neurotrophic

3、 factor，BDNF)。TrkB可通過激活PI3K/AKT信號(hào)通路抑制上皮細(xì)胞失巢凋亡和誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)移，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和骨髓瘤等高侵襲腫瘤中過度表達(dá)。然而，在卵巢癌中TrkB及其配體BDNF的作用及預(yù)后價(jià)值，到目前為止了解較少。本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了TrkB及其配體BDNF在卵巢癌組織中的表達(dá)，分析二者在卵巢癌中的相關(guān)性與臨床病理因素之間的聯(lián)系，探討二者在卵巢癌中表達(dá)的臨床意義，期望能為卵巢癌的臨床診斷、預(yù)后與治療

4、提供新的方向。 方法： 隨機(jī)選取1997年3月至2003年11月在中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院婦科手術(shù)切除的108例卵巢標(biāo)本。術(shù)前患者均未接受放療及化療，其中包括10例正常卵巢組織，17例良性卵巢腫瘤組織，21例交界性卵巢腫瘤組織，60例上皮性卵巢癌組織。應(yīng)用免疫組化SP法(鏈霉素抗生物素蛋白—過氧化物酶法)檢測(cè)TrkB及其配體BDNF蛋白的表達(dá)水平，以胞漿或胞膜出現(xiàn)黃染判斷TrkB蛋白陽性表達(dá)，以胞漿出現(xiàn)黃染判斷BDNF蛋白陽性表

5、達(dá)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料樣本率之間的比較采用x2檢驗(yàn)，二者相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，生存分析用Kaplan—meier法計(jì)算生存率，繪制生存曲線，各生存率比較用Log—Rank法，用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，取α=0.05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)。 結(jié)果： 1.在卵巢上皮性腫瘤細(xì)胞中，TrkB蛋白主要在細(xì)胞膜和細(xì)胞漿染色，BNDF蛋白主要表達(dá)在細(xì)胞漿； 2.

6、TrkB蛋白在正常卵巢組織和良性卵巢上皮性腫瘤中無表達(dá)，在交界性、惡性卵巢上皮性腫瘤．TrkB表達(dá)率分別為19.0％、71.7％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。BDNF蛋白在正常和良性上皮性腫瘤中無表達(dá)，在交界性、惡性卵巢上皮性腫瘤BDNF表達(dá)率分別為14.0％、51.7％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 3.TrkB/BDNF的表達(dá)在不同臨床分期(Ⅰ/Ⅲ和Ⅲ/Ⅳ)、病理分級(jí)(G1、G2和G3)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

7、P<0.05)。臨床分期越高(Ⅲ、Ⅳ期)、細(xì)胞分化程度愈低(G3)，TrkB/BDNF蛋白的表達(dá)越高。TrkB/BDNF的表達(dá)在不同年齡組(＜50歲和≥50歲)、卵巢腫瘤直徑(＜10cm和≥10cm)、CA125水平(＞500IU/ml和≤500IU/ml)、組織類型間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 4.TrkB和BDNF在卵巢上皮性癌中的表達(dá)水平呈正相關(guān)(P＜0.05，r=0.43)。 5.單因素分析結(jié)果顯

8、示，卵巢癌患者的總生存期(Overall survival，OS)與TrkB的表達(dá)、BDNF的表達(dá)、組織學(xué)類型、年齡、病理分級(jí)、殘留腫瘤大小、FIGO分期、CA125的水平有顯著相關(guān)性(P<0.05)。然而，多因素分析顯示組織學(xué)分級(jí)、殘留腫瘤大小和FIGO分期為影響總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，TrkB和BDNF的表達(dá)與患者的生存情況無關(guān)。 結(jié)論： 1.TrkB/BDNF的陽性表達(dá)可能與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)；