袖狀胃切除術對2型糖尿病大鼠胰島素敏感性的調控作用及機理研究.pdf

1、第一部分:袖狀胃切除術非肥胖2型糖尿病大鼠模型的建立及評價背景
　　2型糖尿病(Type2diabetesmellitus，T2DM)的發(fā)病率在過去幾十年內呈迅速上升趨勢，目前全球有超過3億人忠有2型糖尿病，其中美國約有2500萬患者，發(fā)展中國家中印度約有5500萬患者，中國約有8000萬患者，造成了沉重的經濟和社會負擔。傳統(tǒng)的治療方法如限制飲食、運動、降糖藥物及胰島素等雖然能明顯控制血糖，減低2型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率，但只能延緩并

2、不能阻止糖尿病晚期全身重要器官并發(fā)癥的發(fā)生。近年來，越來越多關于減重手術代謝影響的臨床和基礎研究表明，減重手術如袖狀胃切除術不僅能有效的減輕體重，而且可以明顯改善糖代謝，對肥胖合并的2型糖尿病具有顯著的緩解作用，但減重手術改善糖代謝的機制尚不明確。研究表明減重手術抗糖尿病作用不僅僅依賴減重效果，而且與減重手術后胃腸道解剖生理學變化有關。目前關于袖狀胃切除術抗糖尿病作用的主要假說為“Ghrelin假說”，但該假說存在較多爭議，目前尚無定論

3、。那么除Ghrelin作用外，袖狀胃切除術緩解2型糖尿病是否有其它相關機制？袖狀胃切除術是否會引起小腸相關的激素等生理信號改變？同時隨著非肥胖2型糖尿病患者發(fā)病率的增高，對于非肥胖2型糖尿病，袖狀胃切除術是否有確切的糖代謝改善作用？其是否安全有效？
　　為了研究袖狀胃切除術對非肥胖2型糖尿病的緩解作用及評價其安全有效性，探討其相關機制，本研究構建了袖狀胃切除術等三種非肥胖2型糖尿病代謝手術動物模型。通過各組手術模型的比較，明確袖狀

4、胃切除術的糖尿病緩解作用，并通過對胃腸道糖代謝相關激素等指標變化的比較與分析，進一步探討袖狀胃切除術后糖尿病改善的機制。
　　目的
　　本研究旨在應用非肥胖2型糖尿病大鼠-Goto-Kakizaki(GK)大鼠建立袖狀胃切除術等三種代謝手術模型，對以下問題進行研宄:(1)評價袖狀胃切除術非肥胖2型糖尿病大鼠模型建立的安全性和有效性;(2)通過與其它代謝手術模型進行對比，進一步明確袖狀胃切除術對2型糖尿病的緩解作用;(3)通過

5、胃腸道糖代謝相關激素等指標變化與分析，進一步探討袖狀胃切除術后糖尿病改善的機制。
　　方法
　　本研究建立了三種代謝手術模型，分別為袖狀胃切除術(Sleevegastrectomy，SG)、十二指腸空腸旁路術(Duodenal-jejunalbypass，DJB)、袖狀胃切除聯(lián)合十二指腸空腸旁路術(Sleevegastrectomywithduodenal-jejunalbypass，SGDJB)。其中袖狀胃切除聯(lián)合十二指腸

6、空腸旁路術為前兩種手術的融合手術。本研究以非肥胖2型糖尿病GK大鼠作為動物模型，分別施以SG、DJB、SGDJB及相應假手術:Sham-operatedSG(SOSG)、Sham-operatedDJB(SODJB)和Sham-operatedSGDJB(SOSGDJB)，并把以上各組與空白對照組術前及術后各項檢測指標進行比較。觀測指標包括:(1)各組手術時間及手術成功率，并觀察術后恢復情況及手術并發(fā)癥;(2)術前和術后各觀察時間點各組

7、體重及進食量;(3)術前及術后2、4、8、12、16周各組空腹血糖;(4)術前和術后2、4、8、12、16周口服糖耐量試驗(Oralglucosetolerancetest，OGTT);(5)術前和術后2、4、8、12、16周胰島素耐量試驗(Insulintolerancetest，ITT);(6)術后2周和16周灌糖后刺激的胰島素分泌水平和空腹血C-肽水平;(7)術后2周和16周空腹血胃生長素(Ghrelin)水平;(8)術后2周和1

8、6周灌糖后血胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-likepeptide-1，GLP-1)、肽YY(PeptideYY，PYY)及葡萄糖依賴性促胰島素肽(Glucose-dependentinsulinotropicpeptide,GIP)水平。
　　結果
　　1.SG組、DJB組和SGDJB及各假手術組術中及術后24小時內均無大鼠死亡，SG組和DJB組手術所用時間少于SGDJB組(P＜0.05)，但二組手術均成功完成。

9、r>　　2.術后2周，手術組、假手術組和空白對照組大鼠進食無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。術后4周至16周各觀察時間點，SG組和SGDJB組進食低于DJB組、各假手術組和空白對照組(P＜0.05)，但DJB組大鼠的進食與各假手術組和空白對照組無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。術后2周，手術組、假手術組和空白對照組大鼠體重無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。術后6周至16周各觀察時間點，SG組和SGDJB組體重低于DJB組、各假手術組和空白對照組(P

10、＜0.05)，但DJB組大鼠的體重與各假手術組和空白對照組無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。SG組和SGDJB組兩組大鼠體重和進食均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　3.空腹血糖和糖耐量試驗顯示，術后2周至16周各觀察時間點，SG組、DJB組和SGDJB組大鼠空腹血糖和AUCOGTT值低于假手術組和空白對照組(P＜0.05)，但術后8周至16周各監(jiān)測時間點SG組和SGDJB組空腹血糖低于DJB組大鼠(P＜0.05)。術后12周至16

11、周各監(jiān)測時間點SG組和SGDJB組AUCOGTT值低于DJB組大鼠(P＜0.05)。SG組和SGDJB組大鼠之間空腹血糖和AUCOGTT值無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)
　　4.胰島素耐量試驗顯示，術后2周至16周各觀察時間點，SG組、DJB組和SGDJB組大鼠AUCITT值低于假手術組和空白對照組(P＜0.05)，但術后16周SG組和SGDJB組AUCITT值低于DJB組大鼠(P＜0.05)。SG組和SGDJB組大鼠AUCITT值

12、無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　5.SG組、DJB組和SGDJB組大鼠在術后2周和16周空腹血清C-肽高于假手術組和空白對照組(P＜0.05)。手術組大鼠在術后2周灌糖后60、120分鐘血清胰島素水平高于假手術組和空白對照組(P＜0.05)，手術組大鼠在術后16周空腹及灌糖后各時間點血清胰島素水平均高于假手術組和空白對照組(P＜0.05)。但術后16周DJB組大鼠空腹血清C-肽、及血清胰島素水平低于SG組和SGDJB組(P＜0

13、.05)。手術組大鼠在術后2周和16周AUCinsulin高于假手術組和空白對照組(P＜0.05)。術后16周DJB組AUCinsulin低于SG組和SGDJB組(P＜0.05)。而SG組和SGDJB組大鼠之間空腹C-肽、血清胰島素及AUCinsulin無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　6.SG組和SGDJB組大鼠在術后2周和16周空腹血清Ghrelin水平低于DJB組、假手術組和空白對照組(P＜0.05)，且SG組和SGDJB

14、組大鼠在術后16周空腹血清Ghrelin水平低于兩組術后2周空腹血清Ghrelin水平(P＜0.05)。而DJB組大鼠與各假手術組和空白對照組空腹血清Ghrelin水平無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。SG組和SGDJB組兩組大鼠之間空腹血清Ghrelin水平無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　7.SG組、DJB組和SGDJB組大鼠在術后2周灌糖后30、60分鐘血清GLP-1水平高于假手術組和空白對照組(P＜0.05)，但SG組大鼠在

15、術后2周灌糖后30、60分鐘血清GLP-1水平低于DJB組和SGDJB組(P＜0.05)。DJB組和SGDJB組大鼠在術后16周空腹和灌糖后各時間點血清GLP-1水平高于SG組、假手術組和空白對照組(P＜0.05)，SG組大鼠在術后16周灌糖后30、60分鐘血清GLP-1水平高于假手術組和空白對照組(P＜0.05)。三組手術大鼠在術后2周和16周空腹和灌糖后各時間點血清PYY水平高于假手術組和空白對照組(P＜0.05)，SG組和SGDJ

16、B組大鼠在術后2周和16周空腹和灌糖后各時間點血清PYY水平均高于DJB組(P＜0.05)。所有大鼠空腹及灌糖后血清GIP水平、AUCGIP均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。手術組大鼠在術后2周和16周AUCGLP-1和AUCPYY值高于假于術組和空白對照組(P＜0.05)。但術后2周和16周SG組AUCGLP-1低于DJB組和SGDJB組(P＜0.05)。術后2周和16周DJB組AUCPYY低于SG組和SGDJB組(P＜0.05)。

17、r>　　結論
　　本試驗證實:
　　1.袖狀胃切除術非肥胖2型糖尿病大鼠模型是安全可靠的，袖狀胃切除術能夠長期有效的降低非肥胖2型糖尿病大鼠血糖水平。
　　2.袖狀胃切除術對非肥胖2型糖尿病大鼠的糖尿病改善作用明顯好于十二指腸空腸旁路術的作用，而且與二者聯(lián)合手術糖代謝改善作用相當。
　　3.袖狀胃切除術后能明顯降低非肥胖2型糖尿病大鼠Ghrelin水平，并且呈時間依賴性，而且袖狀胃切除術能引起非肥胖2型糖尿病大鼠

18、術后糖代謝相關激素GLP-1和PYY水平的升高，這些激素的變化與術后糖代謝改善作用有關。
　　4.袖狀胃切除術對非肥胖2型糖尿病大鼠的糖尿病緩解作用是術后胰島素抵抗的改善和β細胞功能增強的共同結果。袖狀胃切除術早期糖尿病緩解作用不依賴于體重的作用。
　　上述發(fā)現表明，袖狀胃切除術能夠安全有效地改善非肥胖2型糖尿病個體的血糖，并明顯改善了胰島素敏感性。而袖狀胃切除術對胰島素敏感性的改善作用及機制，尚需更進一步的研究。
　

19、　第二部分:袖狀胃切除術對非肥胖2型糖尿病大鼠胰島素敏感性的改善作用研究背景
　　胰島素敏感性下降（胰島素抵抗）指組織對胰島素敏感性降低，導致胰島素介導的組織對葡萄糖的利用率下降。它是2型糖尿病發(fā)病的主要機制之一，并伴隨2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的整個病理生理過程，而且在肥胖、血脂異常等多種代謝綜合癥發(fā)病機制中也起到重要作用。2型糖尿病胰島素抵抗主要分為肝胰島素抵抗（肝胰島素敏感性降低，肝糖輸出增加）和外周組織胰島素抵抗（外周胰島素敏感性

20、下降，主要為骨骼肌葡萄糖利用率降低）。我們前期研究成功構建了袖狀胃非肥胖2型糖尿病大鼠模型，并發(fā)現袖狀胃切除術能安全有效的改善非肥胖2型糖尿病大鼠的血糖，并能明顯提高胰島素敏感性。那么袖狀胃切除術對非肥胖2型糖尿病大鼠肝胰島素敏感性和外周胰島素敏感性有什么影響作用？非肥胖2型糖尿病大鼠肝胰島素敏感性和外周胰島素敏感性在袖狀胃切除術術后早期和遠期變化又是怎樣？目前尚無相關報道。
　　因此本研究通過成功建立的袖狀胃切除術非肥胖2型糖尿

21、病大鼠模型，研究袖狀胃切除術術后早期和術后遠期非肥胖2型糖尿病大鼠肝胰島素敏感性和外周胰島素敏感性的改善作用。并通過與假手術組和空白對照組對比，為深入研究2型糖尿病發(fā)病機制及袖狀胃切除術改善2型糖尿病糖代謝機制提供一定的依據。
　　目的
　　本研究旨在應用袖狀胃切除術非肥胖2型糖尿病大鼠-Goto-Kakizaki(GK)大鼠模型，對以下問題進行研究:(1)評價袖狀胃切除術術后早期和遠期非肥胖2型糖尿病大鼠胰島素敏感性的改善

22、作用;(2)研究袖狀胃切除術術后早期非肥胖2型糖尿病大鼠肝胰島素敏感性和外周組織胰島素敏感性的改善效果;(3)研究袖狀胃切除術術后遠期非肥胖2型糖尿病大鼠肝胰島素敏感性和外周組織胰島素敏感性的改善效果;(4)通過術后近期和遠期的肝胰島素敏感性比較和外周組織胰島素敏感性比較，進一步探討袖狀胃切除術后糖尿病改善的機制。
　　方法
　　本研究將非肥胖性2型糖尿病GK大鼠隨機分為SG、假手術組(SOSG)和空白對照組。并把各組術前及

23、術后各項檢測指標進行比較。主要檢測指標:(1)術前及術后2周、36周行胰島素耐量試驗(Insulintolerancetest，ITT)，并計算胰島素抵抗指數(Homeostasismodelofassessmentforinsulinresistanceindex，HOMA-IR)，用ITT和HOMA-IR初步評估袖狀胃切除術后早期和晚期胰島素敏感性的改善作用;(2)在術前及術后2周和36周行丙酮酸耐受試驗(Pyruvatechall

24、engetest，PCT)，評估GK大鼠糖異生的能力，間接反映肝胰島素敏感性;(3)在術前及術后2周、36周行擴展高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(Extendedhyperinsulinemic-euglycemicclampstudies，EHECS)，計算基礎狀態(tài)下和鉗夾穩(wěn)定狀態(tài)下內源性葡萄糖的產生，主要為肝糖產生量(Hepaticglucoseproduction，HGP)，評價肝胰島素敏感性，計算鉗夾穩(wěn)定狀態(tài)下胰島素介導的外源性葡萄

25、糖輸注率(Glucoseinfusionrate，GIR):評價外周組織胰島素敏感性。
　　結果
　　1.SG、假手術組和空白對照組三組大鼠術前AUCITT、HOMA-IR、AUCPCT、HGP和GIR都沒有統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　2.糖耐量試驗顯示，在術后2周和36周，SG組大鼠AUCITT值都顯著低于假手術組和空白對照組(P＜0.05)，而且在36周，SG組大鼠AUCITT值與假手術組和空白對照組相比，差

26、異更明顯。
　　3.胰島素抵抗指數結果顯示，在術后2周和36周，SG組大鼠HOMA-IR值都明顯低于假手術組和空白對照組(P＜0.05)，術后36周，三組差異更顯著。
　　4.丙酮酸耐受試驗顯示，術后2周和36周，SG組大鼠與假手術組和空白對照組相比，顯示了更低的AUCPCT值(P＜0.05)，同時在術后36周，SG組大鼠AUCPCT值與其它兩組相比，差異更明顯。
　　5.利用擴展高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗表明，術后2

27、周，SG組大鼠基礎狀態(tài)下HGP明顯低于假手術組和空白對照組(P＜0.05)，而SG組大鼠鉗夾穩(wěn)定狀態(tài)下GIR與假手術組和空白對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);術后36周SG組大鼠基礎狀態(tài)下HGP、鉗夾穩(wěn)定狀態(tài)下HGP和鉗夾穩(wěn)定狀態(tài)下GIR與假手術組和空白對照組相比均有明顯統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。假手術組與空白對照組大鼠之間在術后2周和36周上述監(jiān)測指標均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　6.術后36周時SG組大鼠的

28、基礎狀態(tài)下HGP、鉗夾穩(wěn)定狀態(tài)下HGP和鉗夾穩(wěn)定狀態(tài)下GIR與術后2周時相比，均有明顯統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。
　　結論
　　該部分試驗證實:
　　1.接受袖狀胃切除術的非肥胖2型糖尿病大鼠在術后早期和遠期均表現了胰島素敏感性的明顯改善作用。
　　2.袖狀胃切除術術后早期非肥胖2型糖尿病大鼠的胰島素敏感性改善為肝胰島素敏感性的改善作用，而外周胰島素敏感性改善作用不明顯，在術后遠期非肥胖2型糖尿病大鼠的胰島素敏

29、感性改善表現為肝胰島素敏感性與外周胰島素敏感性的雙重改善作用。
　　3.袖狀胃切除術術后遠期非肥胖2型糖尿病大鼠的胰島素敏感性改善作用更為明顯，術后遠期肝胰島素敏感性和外周胰島素敏感性的改善作用均好于術后早期，呈時間相關性。
　　上述試驗首次聯(lián)合運用檢測胰島素敏感性的各種技術對袖狀胃切除術緩解2型糖尿病的重要機制——改善胰島素敏感性的作用進行了研究，研究了袖狀胃切除術術后早期和遠期肝臟和外周組織胰島素敏感性的改善作用，為研究

30、2型糖尿病機理及代謝手術緩解2型糖尿病機制提供了新的方向。
　　第三部分:袖狀胃切除術對非肥胖2型糖尿病大鼠胰島素敏感性改善作用的機制研究
　　背景
　　研究認為代謝手術術后胰島素抵抗和血糖的迅速改善，僅僅通過胃腸道激素的變化來解釋還是遠遠不夠的，其機制有待進一步研究。肝臟作為2型糖尿病中胰島素抵抗的重要器官，其胰島素抵抗表現為肝糖輸出增加，其中重要的原因是肝糖異生（糖異生主要部位在肝臟）和糖原分解的功能發(fā)生紊亂，導致

31、了血糖水平的升高，其中肝糖異生明顯增加的作用尤為突出。同時近年來研究發(fā)現，小腸不僅僅作為一種消化器官，而且可以通過糖異生維持血糖穩(wěn)態(tài)，小腸糖異生可能通過“腸肝軸”調節(jié)肝糖異生從而參與了2型糖尿病的糖代謝改善機制。另一方面，近年來研究發(fā)現，肝和外周組織胰島素信號轉導通路改變在糖尿病的發(fā)病機制及胰島素抵抗形成中也起到了重要作用。前期研究證明術后早期非肥胖2型糖尿病大鼠的胰島素敏感性改善為肝胰島素敏感性的改善作用，而外周胰島素敏感性改善作用不

32、明顯，在術后遠期胰島素敏感性改善表現為肝胰島素敏感性與外周胰島素敏感性的雙重改善作用。然而袖狀胃切除術術后胰島素敏感性改善的機制尚未闡明。那么，袖狀胃切除術改善非肥胖2型糖尿病個體胰島素敏感性的作用是否與胰島素信號轉導通路和糖異生有關？目前尚無相關報道。
　　為了進一步闡明袖狀胃切除術對非肥胖2型糖尿病大鼠胰島素敏感性改善的機制，本研究通過成功建立的袖狀胃切除術非肥胖2型糖尿病大鼠模型，一方面對袖狀胃切除術術后早期和遠期非肥胖2型

33、糖尿病大鼠外周組織胰島素信號通路和肝臟胰島素信號轉導通路進行研究，另一方面對該手術術后早期和遠期小腸糖異生和肝臟糖異生進行研究。旨在為代謝手術治療糖尿病的機制提供新的思路和方法，同時為2型糖尿病的治療提供新的理念。
　　目的
　　本研究旨在應用袖狀胃切除術非肥胖2型糖尿病大鼠-Goto-Kakizaki(GK)大鼠模型，對以下問題進行研究:(1)研究術后早期和遠期肝胰島素信號轉導通路關鍵基因的表達，(2)研究術后早期和遠期骨

34、骼肌胰島素信號轉導通路關鍵基因的表達，(3)研究術后早期和遠期小腸糖異生關鍵酶的活性及表達，(4)研究術后早期和遠期肝糖異生關鍵酶的活性及表達，(5)通過術后近期和遠期的胰島素信號轉導通路和糖異生改變的比較，進一步探討袖狀胃切除術后胰島素敏感性改善的機制。
　　方法
　　本研究采用非肥胖2型糖尿病GK大鼠作為動物模型，隨機分為SG、假手術組(SOSG)和空白對照組。每組在術后2周和36周各處死10只老鼠，留取新鮮骨骼肌、肝臟

35、和小腸，利用Westernblot、熒光Real-timePCR等分子生物學技術，對胰島素信號通路及糖異生進行研究，主要檢測指標:(1)各組大鼠術后2周和36周的空腹血糖檢測及ITT，再次驗證于術對胰島素敏感性的改善作用;(2)各組大鼠肝胰島素信號轉導通路關鍵基因，術后2周和36周檢測肝臟內胰島素受體-β(Insulinreceptor-beta，IR-β)、胰島素受體底物-2(Insulinreceptorsubstrate-2，IR

36、S-2)mRNA、蛋白表達及蛋白磷酸化水平;(3)骨骼肌胰島素信號轉導通路關鍵基因，術后2周和36周檢測骨骼肌IR-β、IRS-1mRNA、蛋白表達及蛋白磷酸化水平;(4)小腸糖異生關鍵酶，術后2周和36周檢測各段小腸（每段取10cm，依次為---近段空腸:距離Treitz韌帶10cm空腸、遠端空腸:距離Treitz韌帶30cm空腸、近段回腸:距離回盲部20cm回腸、遠段回腸:距離回盲部10cm回腸）磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶(phosph

37、oenoylpyruvatecarboxykinase，PEPCK)，和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G6Pase)的活性及mRNA、蛋白表達水平;(5)肝糖異生關鍵酶，術后2周和36周檢測肝臟內PEPCK和G6Pase的活性及mRNA、蛋白表達水平。
　　結果
　　1.術后2周和36周，袖狀胃切除術組非肥胖2型糖尿病大鼠空腹血糖和AUCITT值低于假手術組和空白對照組(P＜0.05)，再次

38、驗證了，該手術對非肥胖2型糖尿病大鼠胰島素敏感性的改善作用。
　　2.術后2周和36周，相比假手術組及空白對照組，接受袖狀胃切除術的大鼠肝臟組織IR-β、IRS-2的mRNA水平，總蛋白及其磷酸化蛋白表達顯著上調(P＜0.05)。與術后2周相比，術后36周袖狀胃切除術組與假手術組、空白對照組的mRNA水平、蛋白表達差異更明顯。
　　3.術后2周，相比假手術組及空白對照組，接受袖狀胃切除術的大鼠骨骼肌組織IR-β、IRS-1的

39、mRNA水平，總蛋白及其磷酸化蛋白表達無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);而術后36周，與假手術組及空白對照組相比，接受袖狀胃切除術的大鼠骨骼肌組織IR-β、IRS-1的mRNA水平，總蛋白及其磷酸化蛋白表達明顯上調(P＜0.05)。
　　4.術后2周和36周，相比假手術組及空白對照組，接受袖狀胃切除術的大鼠各段小腸組織PEPCK和G6Pase酶比活性升高(P＜0.05)，PEPCK和G6Pase的mRNA水平及總蛋白表達增加(P＜0.

40、05)。與術后2周相比，術后36周袖狀胃切除術組與假手術組、空白對照組各段小腸組織PEPCK和G6Pase的mRNA水平及總蛋白表達差異更明顯。
　　5.術后2周和36周，相比假手術組及空白對照組，接受袖狀胃切除術的大鼠肝臟組織PEPCK和G6Pase酶比活性降低(P＜0.05)，PEPCK和G6Pase的mRNA水平及總蛋白表達下降(P＜0.05)。與術后2周相比，術后36周袖狀胃切除術組與假手術組、空白對照組肝臟組織PEPCK

41、和G6Pase的mRNA水平及總蛋白表達差異更明顯。
　　結論
　　本部分試驗結果表明:
　　1.術后早期，接受袖狀胃切除術的非肥胖2型糖尿病大鼠肝臟胰島素信號轉導通路關鍵基因IR-β、IRS-2的表達上調，而外周肌肉組織胰島素信號轉導通路關鍵基因IR-β、IRS-1的表達未見改變，提示袖狀胃切除術術后早期肝胰島素信號轉導通路的增強參與了肝胰島素敏感性的改善機制。術后早期外周肌肉組織胰島素信號轉導通路無明顯變化與術后早

42、期外周胰島素敏感性無明顯改善也是相一致的。
　　2.術后遠期，接受袖狀胃切除術的非肥胖2型糖尿病大鼠肝臟胰島素信號轉導通路關鍵基因IR-β、IRS-2的表達上調，同時外周肌肉組織胰島素信號轉導通路關鍵基因IR-β、IRS-1的表達也上調，提示袖狀胃切除術術后遠期肝與外周肌肉組織胰島素信號轉導通路的增強共同參與了術后遠期非肥胖2型糖尿病大鼠胰島素敏感性的改善作用。這與袖狀胃切除術術后遠期肝和外周胰島素敏感性都明顯改善是相一致的。

43、r>　　3.術后早期，袖狀胃切除術組非肥胖2型糖尿病大鼠肝臟糖異生關鍵酶PEPCK和G6Pase表達下調，活性下降，而術后遠期手術組大鼠肝臟糖異生關鍵酶PEPCK和G6Pase表達下調更顯著，提示袖狀胃切除術術后導致了肝糖異生作用的降低，從而減少了肝糖輸出，從而改善了術后肝胰島素敏感性。
　　4.術后早期，袖狀胃切除術組大鼠小腸糖異生關鍵酶PEPCK和G6Pase表達上調，活性上升，而術后遠期手術組大鼠小腸糖異生關鍵酶PEPCK和

44、G6Pase表達上調更明顯，提示袖狀胃切除術術后肝糖異生作用的降低與小腸糖異生作用的增強密切相關。
　　上述發(fā)現表明，非肥胖2型糖尿病大鼠袖狀胃切除術術后胰島素敏感性的改善作用與胰島素信號轉導通路及肝糖異生改變密切相關。術后早期胰島素敏感性改善主要與肝胰島素信號轉導通路的增強及肝糖異生作用的降低有關，而術后遠期肝胰島素信號轉導通路的增強、外周胰島素信號轉導通路的增強及肝糖異生作用的降低三者共同參與了胰島素敏感性的改善作用。本研究還