咳喘膏有效成分東莨菪堿經(jīng)皮給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf_第1頁(yè)
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1、咳喘膏是目前臨床常用于治療單純型慢性氣管炎,喘息型慢性氣管炎,哮喘(除心臟引起的)等癥的外用中藥復(fù)方制劑,以芥子、甘遂、延胡索、細(xì)辛、洋金花等中藥與適當(dāng)基質(zhì)制成的中藥復(fù)方制劑。由于中藥復(fù)方制劑中化學(xué)成分復(fù)雜,成分間相互干擾大,有效成分不明確,并且進(jìn)入體內(nèi)后藥物各成分經(jīng)過(guò)吸收、代謝,可能發(fā)生生物轉(zhuǎn)化,而不以原有形式存在,其間的過(guò)程復(fù)雜微妙,因此其藥動(dòng)學(xué)的研究有別于化學(xué)藥物藥動(dòng)學(xué)的研究。近年來(lái),對(duì)局部外用藥或靶部位在皮膚的系統(tǒng)用藥研究,越來(lái)

2、越多地關(guān)注藥物的經(jīng)皮藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律。一般采用以中藥復(fù)方中一種或幾種藥理作用明確,結(jié)構(gòu)已知的有效成分作為觀測(cè)指標(biāo),通過(guò)化學(xué)分析方法檢測(cè)動(dòng)物給藥后,多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清、尿液或其它組織液中指標(biāo)成分的濃度,應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)計(jì)算公式對(duì)測(cè)得的藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。東莨菪堿為咳喘膏中洋金花的主要成分,本課題以東莨菪堿為主要研究對(duì)象,闡明咳喘膏經(jīng)皮給藥藥代動(dòng)力學(xué)行為。
   一、研究目的:
   采用

3、LC-MS/MS分析方法聯(lián)合微透析(microdialysis,MD)技術(shù)同步測(cè)定咳喘膏經(jīng)皮給藥后在皮膚和血液中規(guī)定時(shí)間點(diǎn)的東莨菪堿游離藥物濃度,觀察東莨菪堿在大鼠皮膚和血液的藥代動(dòng)力學(xué)變化特點(diǎn)。
   二、研究方法:
   SPF級(jí)雄性SD大鼠,實(shí)驗(yàn)前18小時(shí)脫去腹部和頸部毛發(fā)。分別在大鼠的腹部裸露皮膚和頸部右靜靜脈植入微透析探針,局部給予東莨菪堿凝膠后采用MD技術(shù)對(duì)大鼠皮膚和血液同步取樣,聯(lián)合高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)

4、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)皮膚和血液中東莨菪堿的濃度變化,所得藥物濃度數(shù)據(jù)用BAPP2.0軟件處理。
   三、研究結(jié)果:
   1、從穩(wěn)定性和回收率兩方面優(yōu)化灌流速度和灌流液,最后選擇pH7.4等滲磷酸鹽緩沖液為最佳灌流液,灌流速度2μl/min。體外回收率的測(cè)定采用濃差法(增量法、減量法)、體內(nèi)回收率的測(cè)定采用減量法。體外回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:線性探針和同心圓探針增量法和減量法測(cè)定的回收率一致;回收率隨灌流速度的增大而減小,探針的回收率

5、與溶媒中東莨菪堿的濃度無(wú)關(guān)。體內(nèi)線性探針和同心圓探針的回收率分別為(31.55±1.32)%和(19.06±2.00)%,東莨菪堿在線性探針和同心圓探針中回收率的變化基本保持穩(wěn)定。本研究提示MD技術(shù)可用于咳喘膏皮膚藥動(dòng)學(xué)研究。
   2、咳喘膏經(jīng)皮給藥后在皮膚透析液中可檢測(cè)到東莨菪堿的存在,但由于咳喘膏為復(fù)方制劑,東莨菪堿的含量很低,東莨菪堿的濃度在實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)均保持很低的濃度,不能完整的表達(dá)出咳喘膏經(jīng)皮給藥后在皮膚的藥代動(dòng)力學(xué)特

6、征,因此本研究中將單體東莨菪堿分離出來(lái)進(jìn)行單體的經(jīng)皮藥動(dòng)學(xué)研究,作為咳喘膏復(fù)方制劑的經(jīng)皮藥動(dòng)學(xué)研究的代表藥物。
   3、SD大鼠皮膚局部給藥(0.5g/100g)于不同時(shí)間點(diǎn)皮膚進(jìn)行微透析取樣,用上述建立的LC-MS/MS方法測(cè)定血漿及皮膚組織微透析液中東莨菪堿的濃度,根據(jù)所得的藥物濃度-時(shí)間曲線,采用非房室模型推算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,SD大鼠局部給予東莨菪堿凝膠后皮膚和血液內(nèi)藥物濃度達(dá)峰時(shí)間分別為125min和140m

7、in,達(dá)峰濃度分別為(939.4±167.8)ng/mL、(84.4±4.5)ng/mL,隨后均下降至一穩(wěn)定濃度值給藥后8小時(shí),隨后穩(wěn)定緩慢下降。(AUCblood/AUCdermal)0-t的比值0.07,由于皮膚具有儲(chǔ)庫(kù)作用,皮膚內(nèi)藥物的平均滯留時(shí)間MRT(291.3±9.3)高于血液內(nèi)的藥物平均滯留時(shí)間(227.7±16.3)。
   四、研究結(jié)論:
   MD技術(shù)具有良好的時(shí)間和空間分辨性,聯(lián)合高效液相色譜質(zhì)譜監(jiān)

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