ULK1調(diào)控自噬與糖代謝的分子機(jī)制與生物學(xué)功能.pdf

1、不同于單細(xì)胞生物，多細(xì)胞生物的生長(zhǎng)和生存依賴(lài)于環(huán)境中均衡的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，這些營(yíng)養(yǎng)包括了葡萄糖、氨基酸和生長(zhǎng)因子等。ULK1蛋白是細(xì)胞自噬過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白，它介導(dǎo)了細(xì)胞對(duì)于胞外營(yíng)養(yǎng)狀況的感知與應(yīng)激。然而，ULK1是如何在不同營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏時(shí)候被激活，以及激活的ULK1是否參與了自噬過(guò)程之外的其他代謝通路的調(diào)控還沒(méi)有被研究得很透徹。在本論文中，將展示兩部分的內(nèi)容，第一部分是介紹ULK1蛋白在生長(zhǎng)因子缺乏情況下的激活機(jī)制;第二部分則是闡述ULK1在

2、葡萄糖分解代謝上的重要功能。在第一部分，我們發(fā)現(xiàn)，在生長(zhǎng)因子缺乏的條件下，細(xì)胞中的GSK3蛋白激酶會(huì)由于被去抑制化而得到激活，其激活之后會(huì)直接地磷酸化乙?；D(zhuǎn)移酶TIP60的絲氨酸86位點(diǎn)，從而使TIP60的乙?；D(zhuǎn)移酶活性獲得提升，而活化的TIP60又可以進(jìn)一步地乙?；⒓せ钭允蓡?dòng)蛋白ULK1，最終引起此時(shí)自噬的發(fā)生。在第二部分，我們的研究顯示，在血清與氨基酸共同饑餓的情況下，激活的ULK1會(huì)直接地磷酸化多個(gè)糖代謝相關(guān)的酶，包括屬于

3、糖酵解途徑的酶HK、PFK1和ENO1，以及屬于糖異生途徑的酶FBP1。ULK1對(duì)這幾個(gè)酶的磷酸化不僅可以防止此時(shí)糖酵解速率的大幅降低，也可以使更高比例的糖代謝中間物流向磷酸戊糖途徑(PPP)，從而維持細(xì)胞內(nèi)的能量與氧化還原穩(wěn)態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)直接地將生長(zhǎng)因子饑餓信號(hào)與自噬的發(fā)生過(guò)程通過(guò)乙?；c磷酸化聯(lián)系在了一起;同時(shí)，也闡述了在營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，細(xì)胞通過(guò)激活ULK1來(lái)介導(dǎo)葡萄糖分解代謝重編程的詳細(xì)機(jī)理。我們相信，對(duì)這些調(diào)控過(guò)程的了解將很可能為我們