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文檔簡介
1、甲氨蝶呤(MTX)臨床主要用于小兒白血病、骨肉瘤、絨癌、乳腺癌等癌癥的治療,也可用于銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療。其不良反應(yīng)包括骨髓抑制、黏膜潰瘍和腎功能損傷等。MTX主要通過腎臟排泄,大部分藥物以原型排出體外。MTX具有腎臟毒性,一旦引起腎臟損傷會進(jìn)一步延緩排泄,使MTX清除延遲,繼而發(fā)生更嚴(yán)重的毒副作用,甚至引起患者死亡。
CPG2是一種細(xì)菌酶,能迅速的將MTX代謝為兩個非活性代謝產(chǎn)物:谷氨酸和2,4-氨基
2、-N-10-甲基碟酸(DAMPA),DAMPA基本無毒性,且主要通過肝臟代謝,為臨床上使用甲氨蝶呤的患者提供了一條非腎臟通道的排泄途徑,降低大劑量MTX在臨床使用時所面臨的風(fēng)險。
化療是腫瘤治療的重要手段,提高化療藥物的劑量和暴露時間能夠提高化療藥物的療效,但同時化療藥物的毒副作用也隨之提高。CPG2能夠很好的降解MTX,減輕其毒副作用,但是CPG2降解MTX后會影響其抗腫瘤作用。如果能確定CPG2的一個合適的給藥時間點和給藥
3、劑量,使MTX能最大程度的發(fā)揮抗腫瘤作用,同時又不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用,這樣就能夠給予高劑量的MTX,提高M(jìn)TX的抗腫瘤療效,又能減輕MTX的毒副作用,故本研究的目的是觀察CPG2在體內(nèi)外對MTX抗腫瘤作用的影響,以確定CPG2的合理給藥劑量和給藥時間,使CPG2給藥后即能有效降低MTX的毒性,又盡可能小的影響MTX的抗腫瘤效應(yīng),為兩藥在臨床上的聯(lián)合使用提供參考。
在體外實驗中,用MTT法,觀察CPG2在體外對MTX抑制人乳腺
4、癌MCF-7細(xì)胞和人絨毛膜癌JEG-3細(xì)胞作用的影響。在動物實驗中,用未荷瘤的正常小鼠和裸鼠,觀察了CPG2對500 mg/kg或800 mg/kg劑量下的MTX所致毒性的影響。用小鼠肉瘤S180和人乳腺癌MCF-7移植瘤模型,觀察了CPG2對大劑量MTX(HDMTX)抗腫瘤活性和所致毒性的影響??鼓[瘤效應(yīng)指標(biāo)包括最大抑制率、瘤重抑制率、瘤體積抑制率和腫瘤分布圖等;MTX毒性觀察指標(biāo)主要包括動物存活數(shù)量、體重變化、血清肌酐和尿素氮以及病
5、理切片等。
體外實驗觀察到,0.15625、0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10μg/ml濃度的MTX作用2h后,對MCF-7和JEG-3細(xì)胞均具有良好的抑制作用,呈現(xiàn)濃度依賴性。隨著作用時間的延長,低劑量的MTX也顯示出較強(qiáng)的抑制作用。MTX暴露2小時后,加入終濃度為0.01、0.1、1、25、50和100 U/ml的CPG2,MTX對MCF-7細(xì)胞的增生仍具有較強(qiáng)的抑制效應(yīng),呈現(xiàn)出良好的濃度依賴性,與MTX
6、單獨作用2h的效果相似,提示MTX作用于受試細(xì)胞2小時后,給予CPG2不能消除MTX已經(jīng)產(chǎn)生的細(xì)胞殺傷效應(yīng),但是能阻值MTX的進(jìn)一步作用;CPG2的劑量效應(yīng)關(guān)系不明顯,0.01和100 U/ml產(chǎn)生的效果相似,說明CPG2降解MTX活性較強(qiáng)。
在毒性試驗中,觀察到,對KM小鼠,500 mg/kgMTX組,有4只死亡,體重最低值出現(xiàn)在給藥后第7天,從第8天開始動物體重逐漸恢復(fù);MTX+24hCPG2組有1只動物死亡,體重最低值出
7、現(xiàn)在給藥后第5天,從第6天開始動物體重逐漸恢復(fù);MTX+12hCPG2組未出現(xiàn)動物死亡,動物體重基本沒有下降。對裸鼠,800mg/kgMTX組有3只動物死亡,藥后第7天體重開始恢復(fù),但恢復(fù)較慢,實驗結(jié)束時仍未完全恢復(fù)至給藥前,MTX+12hCPG2組未出現(xiàn)裸鼠死亡,體重下降幅度較小,給藥后3天開始恢復(fù),給藥后7天體重基本恢復(fù)至給藥前,MTX+16hCPG2組有1只動物死亡,藥后第5天裸鼠體重開始恢復(fù),藥后第8天體重基本恢復(fù)至給藥前。
8、r> 對于S180移植瘤模型,第一次實驗發(fā)現(xiàn),500 mg/kgMTX組的瘤重抑制率為58.5%,MTX給藥后16h,給予400 U/kgCPG2后瘤重抑制率下降到44.0%,給予100 U/kgCPG2后瘤重抑制率為59.0%,與單用MTX類似。MTX組有4只小鼠死亡,小鼠體重下降較多,給予CPG2后,未出現(xiàn)動物死亡,給予CPG2劑量越大體重下降幅度越小,恢復(fù)也較快。重復(fù)實驗也顯示出類似結(jié)果,
對人乳腺癌MCF-7移植瘤實
9、驗,800 mg/kgMTX組的瘤重抑制率為32.4%,有4只動物死亡;MTX給藥后12h,給予200 U/kgCPG2,對瘤重抑制率影響較小,但仍有1只動物死亡;給予100 U/kgCPG2后,瘤重抑制率37.6%,未出現(xiàn)動物死亡;給予50 U/kgCPG2后,瘤重抑制率為45.5%,有1只動物死亡。給予不同劑量的CPG2后,裸鼠體重也出現(xiàn)一定的下降,但下降幅度較單用MTX組低,且恢復(fù)的速度也較快。
每次實驗結(jié)束時測量各組小
10、鼠的血清肌酐和尿素氮,檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使給予500-800mg/kg的MTX,小鼠未出現(xiàn)因使用HDMTX所引起的腎臟損傷,各組小鼠的血清肌酐和尿素氮并沒有出現(xiàn)明顯的變化,與未給予MTX的小鼠比較,沒有出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差別。腎臟病理切片也未發(fā)現(xiàn)明顯的病理學(xué)變化。提示,給予HDMTX后,在小鼠體內(nèi)出現(xiàn)HDMTX所致毒性機(jī)率較低。
以上實驗可以得出:在體外,MTX暴露2小時(含以上)可以對受試腫瘤細(xì)胞的生長有較強(qiáng)的抑制效應(yīng);CPG2能夠消除
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