復(fù)方鹽酸芬特明-托吡酯雙釋放膠囊的研究.pdf

1、芬特明(Phentermine，PTM)是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的，刺激去甲腎上腺素釋放或阻斷其再攝取的一種腎上腺素能藥物。它能造成去甲腎上腺素末梢衰竭，抑制食欲，減少患者攝食而使其降低體重。發(fā)揮其治療肥胖的作用。
　　托吡酯（Topiramate，TPM）可能是因其減弱患者胃腸運動而增加飽食感、提高對味道厭倦程度、降低熱能攝取等降低患者的食欲而達到減肥效果。
　　將芬特明和托吡酯制成復(fù)方制劑，可發(fā)揮較好的協(xié)同作用。并且芬特明作

2、為速釋給藥，在體內(nèi)能迅速被吸收發(fā)揮很好的療效。托吡酯作為緩釋制劑給藥，能補償給藥后期由于芬特明血藥濃度下降帶來的藥物作用降低。兩種藥物的協(xié)同作用使得藥物的劑量較單方低，降低藥物的不良反應(yīng)。
　　本文處方前研究主要是對原料藥基本性質(zhì)，如熔點、引濕性、溶解度、logP和pka進行研究。鹽酸芬特明為白色粉末，略有引濕性，極易溶于水的單一晶型藥物，熔點為203℃。托毗酯為白色粉末，幾乎沒有引濕性，易溶于水，極易溶于乙醇的單一晶型藥物，熔點

3、為126℃。為后期使用和儲存藥物提供了數(shù)支持。并且建立了適用于原料藥和制劑的含量和釋放度測定的高效液相色譜法，其中鹽酸芬特明以高效液相-紫外的色譜分析方法為主，托吡酯以高效液相-示差折光檢測的分析方法為主。
　　本文采用Glatt流化床包衣機制備PTM速釋微丸和TPM緩釋微丸。其中速釋微丸主要是將藥物包載于蔗糖空白丸芯上。通過單因素考察法優(yōu)化了確定了制備工藝中霧化壓力應(yīng)選擇霧化壓力為1.5bar，進風溫度為60℃;上藥液的濃度為2

4、0％。緩釋微丸部分其從內(nèi)到外的結(jié)構(gòu)主要是:蔗糖空白丸芯，載藥層和緩釋包衣層。對于載藥微丸的制備，主要采用采用歸一法，以微丸的粉體學指標如粒徑分布。圓整度，脆碎度，引濕性等以及上藥率和流化狀態(tài)等為指標，確定綜合評分方法，考察藥物濃度和溶劑中乙醇濃度對上藥的影響，優(yōu)化出合理的處方組成為采用60％乙醇為溶劑，藥液濃度為40％。對于緩釋微丸的制備，通過單因素考察發(fā)現(xiàn)影響藥物釋放的主要因素是制孔劑比例，包衣增重和包衣液攪拌時間。采用多指標全概率評

5、分法-正交試驗設(shè)計優(yōu)化出最佳緩釋微丸制備處方為包衣增重為6％，制孔劑比例為29.5％，溶液攪拌時間為12h以上?？疾煳⑼璧耐饨绛h(huán)境（高溫，高濕，光照）以及不同釋放條件下，膠囊的釋藥情況。發(fā)現(xiàn)TPM緩釋微丸釋藥穩(wěn)定，不受外界條件和釋放條件改變而發(fā)生變化。最后將合格的兩種中間體微丸按照一定的劑量比裝填于硬膠囊中，制備規(guī)格為PTM-TPM7.5mg/46mg復(fù)方膠囊制劑。
　　復(fù)方PTM-TPM雙釋放膠囊質(zhì)量研究分別從鑒別、含量均勻度、

6、重量差異、溶出/釋放度、含量及有關(guān)物質(zhì)等方面進行考察。采用高效液相法對各批樣品進行鑒別，結(jié)果顯示各批樣品均主峰與對照品主峰保留時間一致。各批次樣品中含藥量測定結(jié)果顯示鹽酸芬特明和托吡酯均為標示量的95.0％～105.0％。含量均勻度檢查，參照《中國藥典》2010年版附錄ⅩE，依法進行檢查，結(jié)果顯示各批樣品符合要求。參照《中國藥典》2010年版附錄Ⅰ A相關(guān)規(guī)定，對各批次的樣品分別進行檢查重量差異，各批樣品結(jié)果均符合要求。3批復(fù)方PTM-

7、TPM雙釋放膠囊進行溶出/釋放度考察，結(jié)果顯示每批樣品6粒之間溶出/釋放行為均一性良好。而且每批樣品鹽酸芬特明:在10分鐘溶出80％以上。托吡酯:在1、4、8小時的累積釋放量應(yīng)分別相應(yīng)為標示量的25％以下、60～85％、95％以上。建立復(fù)方PTM-TPM雙釋放膠囊的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，并對各規(guī)格每批樣品分別進行有關(guān)物質(zhì)檢查，結(jié)果各規(guī)格各批樣品均無雜質(zhì)檢出。體外釋放實驗結(jié)果顯示與參比制劑有很好的相識性。
　　本復(fù)方制劑體外釋放效果理想