鹽酸阿莫羅芬的合成研究.pdf

1、阿莫羅芬是一種新型抗真菌藥,1978年由法國(guó)人首先合成.其鹽酸鹽具有相同的藥效及更好的水溶性.按照結(jié)構(gòu),鹽酸阿莫羅芬屬于嗎啉類抗真菌藥物;按照作用機(jī)理,屬于細(xì)胞膜抑制劑.其化學(xué)結(jié)構(gòu)式:阿莫羅芬的合成有多個(gè)路線,該文選取的路線為:以叔戊基苯為原料,通過(guò)布朗反應(yīng)得到中間體(Ⅰ),(Ⅰ)在醇鈉催化下與甲基丙二酸二乙酯進(jìn)行活潑亞甲基上的烴基化反應(yīng)得到(Ⅱ),(Ⅱ)堿性水解并酸化得到丙二酸衍生物(Ⅲ),(Ⅲ)加熱脫羧后與二氯亞砜回流制得酰氯,即中

2、間體(Ⅴ),(Ⅴ)在二氯甲烷中與順-2,6-二甲嗎啉回流得到(Ⅵ,經(jīng)LiAlH<,4>在乙醚中還原即可得到阿莫羅芬(Ⅶ),(Ⅶ)將阿莫羅芬溶于乙醇,滴入鹽酸可以得到阿莫羅芬的鹽酸鹽白色晶體.在乙醇中重結(jié)晶提純制得純度達(dá)到99.8﹪的鹽酸阿莫羅芬,經(jīng)<'1>H核磁共振譜,<'13>C核磁共振譜圖,質(zhì)譜及紅外譜圖分析證實(shí)了其結(jié)構(gòu).該文對(duì)阿莫羅芬的合成進(jìn)行了系統(tǒng)分析,從多條合成路線中確定了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線,在五步反應(yīng)中的粗產(chǎn)品不經(jīng)

3、分離純化直接用于下步反應(yīng),使操作處理得到大幅度的簡(jiǎn)化,中間體的合成過(guò)程中,免去了柱層析等復(fù)雜分離手段,簡(jiǎn)化了工藝,收率也從76.4﹪提高到81﹪.對(duì)叔戊基苯的鹵甲基化反應(yīng)(Blanc's Reaction)進(jìn)行了詳細(xì)的研究,具體從溫度、投料比例,投料時(shí)間等方面經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)與數(shù)據(jù)分析,找到了叔戊基苯上的溴甲基化反應(yīng)的最佳條件,即硫酸的加入時(shí)間在8小時(shí)以上,且加入量與叔戊基苯物質(zhì)的量的比為2.2:1,溫度控制在70℃可以得到最好的收率,達(dá)到