復(fù)方酮洛芬鎮(zhèn)痛抗炎藥的研究.pdf

1、藥物的合并應(yīng)用是用來(lái)提高藥物治療效果的一種策略，選擇藥物的最佳合用比例和最佳劑量是一個(gè)需要反復(fù)嘗試的過(guò)程。 本文以對(duì)乙酰氨基酚(PAR)和酮洛芬(KPF)為模型藥物，以小鼠為模型動(dòng)物，采用小鼠醋酸扭體試驗(yàn)和小鼠足腫脹兩個(gè)試驗(yàn)，運(yùn)用等高線圖解分析法來(lái)評(píng)價(jià)二者可能的相互作用類型，即協(xié)同、相加或者拮抗，以及通過(guò)相互作用指數(shù)法確定二者最佳協(xié)同比例。在小鼠醋酸扭體試驗(yàn)中，采用小鼠灌胃給藥的方式，分析PAR和KPF單獨(dú)應(yīng)用和合并應(yīng)用的扭體次

2、數(shù)。藥物單獨(dú)應(yīng)用和合并應(yīng)用的EDso通過(guò)藥物對(duì)數(shù)劑量一效應(yīng)曲線計(jì)算。二者合并應(yīng)用后，采用等高線圖解分析法分析由試驗(yàn)所得的EDso~值顯著小于理論EDso~d值，顯示二者具有協(xié)同作用。三種比例的PAR-KPF合并應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者均有協(xié)同作用，相互作用指數(shù)(γ)顯示三種比例的Y值均小于l，其中以PAR：KPF為3：1的用Y值最小。可見兩藥存在顯著的鎮(zhèn)痛協(xié)同作用，最佳協(xié)同比為PAR-KPF(3：D。進(jìn)一步研究以KPF12mg．kg'l和PA

3、R36rog．kg't單獨(dú)應(yīng)用和合并應(yīng)用在小鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者單獨(dú)應(yīng)用和合并應(yīng)用的在小鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)均沒(méi)有顯著性差異，說(shuō)明二者在小鼠體內(nèi)沒(méi)有相互作用。采用0．75％角叉菜膠在小鼠足跖部皮下致炎，引起的小鼠足腫脹，測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)各組的小鼠足腫脹度，結(jié)果顯示，PAR單獨(dú)應(yīng)用不能抑制角叉菜膠引起的小鼠足腫脹，但能顯著提高KPF的抗?jié)B出作用。 在確認(rèn)PAR和KPF具有最佳協(xié)同關(guān)系及最佳協(xié)同時(shí)組分比例和劑量的前提下，

4、根據(jù)兩藥不同的理化性質(zhì)，以I-IPMC~Carbopol為主要控釋材料，分別配方制粒，壓制復(fù)方雙層緩釋片。以優(yōu)化處方制備的雙層緩釋片體外釋放度試驗(yàn)顯示兩藥釋放均符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，各處方體外釋放曲線用Peppas方程擬合，其釋放指數(shù)n均在0．45

5、光照條件下，外觀、色澤、含量、釋放度均無(wú)明顯變化，說(shuō)明該制劑在高溫及光照條件下穩(wěn)定；在高濕條件下，有一定的吸濕性，因此，制備的復(fù)方酮洛芬緩釋片應(yīng)在干燥條件下貯存。三個(gè)月的加速試驗(yàn)表明，制備的復(fù)方緩釋片的內(nèi)在質(zhì)量穩(wěn)定。 采用三制劑三交叉Beagle犬體內(nèi)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究復(fù)方緩釋片體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，并以PAR和KPF的市售普通片為參比制劑。復(fù)方制劑比格犬體內(nèi)PAR和KPF血藥濃度測(cè)定，采用HPLC法，分別以茶堿和奈普生為內(nèi)標(biāo)物進(jìn)行測(cè)定。利

6、用3P87軟件包計(jì)算主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，比格犬口服復(fù)方雙層緩釋片后藥物動(dòng)力學(xué)及生物利用度結(jié)果顯示，與普通制劑相比，緩釋制劑的達(dá)峰時(shí)間明顯延遲，達(dá)峰濃度顯著降低，單劑量給藥后雙層緩釋片中PAR及KPF的相對(duì)生物利用度分別為100．73％/108．17％。 體外釋放百分率和體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)之間呈現(xiàn)點(diǎn)一點(diǎn)線性相關(guān)，說(shuō)明可以用體外釋放度實(shí)驗(yàn)來(lái)有效地控制和預(yù)測(cè)藥物制劑的生物利用度和制劑在體內(nèi)的釋放、吸收規(guī)律。體內(nèi)結(jié)果顯示，緩釋片中藥物吸收較慢

7、，血藥濃度較為平緩、持久。體內(nèi)外具有良好的相關(guān)性；與市售普通制劑相比，緩釋片顯示了良好的緩釋行為 為進(jìn)一步研究復(fù)方緩釋制劑，本文以酮洛芬為模型藥物，對(duì)緩釋微丸進(jìn)行了初步研究。選用硬脂酸和聚乙二醇(PEG)單獨(dú)為粘合劑制備雙釋微丸，以及以硬脂酸和PEG分別為粘合劑，選用緩釋骨架材料，采用熔融法制備緩釋微丸，延緩藥物的釋放。通過(guò)對(duì)不同攪拌速度條件下制備的微丸以及不同粒徑的微丸進(jìn)行考察，選用710～1250gm的微丸，進(jìn)行體外釋放度考