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文檔簡介
1、背景:降鈣素基因相關肽(Calcitoningene-relatedpeptide,cGRP)是辣椒素敏感感覺神經(Capsaicin-sensitiveprimaryafferentneurons,CSPAN)的主要神經遞質,廣泛分布于心血管組織,擁有眾多的生理功能。盡管已有研究表明,心肌缺血后,外源性CGRP能夠顯著改善小鼠缺血再灌注離體心臟的功能。但其具體的作用機制尚未闡釋清楚。這個實驗的目的主要是探討CGRP是否通過競爭性地與C
2、GRP和SP(subsanceP,SP)的共同降解酶神經內激肽(neutralendopeptidase,NEP)結合,潛在加強SP的作用,從而達到保護損傷心肌的作用。
目的:觀察外源性感覺神經遞質CGRP在小鼠離體心臟缺血過程中所起的心臟保護作用,探索其部分作用機制是通過NEP途徑影響另一神經遞質SP的降解與釋放而實現(xiàn)。
方法:實驗均采用小鼠離體心臟灌流。將心臟迅速掛在Langendorff實驗裝置上,在C
3、GRP(降鈣素基因相關肽,10-7mol/L)、CGRP8-37(一種CGRP受體拮抗劑,10-6mol/L)、RP67580(一種選擇性NK1受體拮抗劑,10-6mol/L)、Thiorphan(一種神經內激肽酶抑制劑,10-7mol/L)使用下,用Krebs-Henseleit溶液(95%O2/5%CO2飽和,37℃恒溫,80mmHg恒壓)逆行灌流。所有的離體心臟均先讓其穩(wěn)定25分鐘,然后全面缺血40分鐘,接著再灌注30分鐘。用me
4、dlab軟件系統(tǒng)實時動態(tài)監(jiān)測心臟的左心室進展壓(Leftventriculardevelopedpressure,LVDP)和左心室舒張末期壓(Leftventricularenddiastolicpressure,LVEDP),心率(Heartrate,HR)的變化曲線以及收集再灌注期間30分鐘的灌流液(coronaryflow,CF)。采用放射免疫法測量灌流液中的SP的釋放量。
結果:與單純的缺血再灌注(IR)組相比,
5、IR+CGRP組小鼠離體心臟缺血后心功能的恢復顯著改善,LVDP、HR以及CF顯著升高,LVEDP顯著下降,提示CGRF能促進缺血后小鼠心臟功能的恢復。用CGRP8-37特異性阻斷相應CGRP受體功能(IR+CGRP+CGRP8-37組),LVDP、CF和HR較IR+CGRP組有所下降,LVEDP升高,但是仍然優(yōu)于單純IR組,CGRP8-37并沒有完全阻斷CGRP的心臟保護作用,提示CGRP相應受體在心臟保護上發(fā)揮一定作用,但是CGRP
6、并不完全通過其受體發(fā)揮心臟保護作用,還有其它途徑。研究發(fā)現(xiàn),應用NK1受體拮抗劑RP67580將SP受體阻斷以后,LVDP、CF和HR較IR+CGRP組明顯下降,LVEDP明顯升高,且應用外源性CGRP后,缺血心臟灌流液中SP的含量明顯增加,提示CGRP可能通過影響SP的降解和釋放發(fā)揮心臟保護作用。IR+CGRP+Thiorphan組小鼠離體心臟在再灌注期間心功能與單純的CGRP應用組相比較,CF升高,且灌流液中測得的P物質的量也呈顯著
7、的升高,提示NEP途徑可調節(jié)SP的降解、釋放,從而影響小鼠缺血心臟的功能恢復。IR+CGRP+CGRP8-37+Thiorphan與IR+CGRP8-37+Thiorphan組相比,心臟在缺血后恢復過程中兩組之間的LVDP、LVEDP、HR、CF無差異。說明用CGRP8-37和Thiorphan分別阻斷CGRP受體和NEP途徑,CGRP的心臟保護作用能被完全阻斷,提示CGRP通過NEP途徑影響SP的降解和釋放是其發(fā)揮心臟保護作用的機制之
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