川芎嗪衍生物合成及抗ED藥理活性研究.pdf

1、目的:本文以川芎嗪為原料，通過氧化、酰氯化和酰胺化合成川芎嗪衍生物，觀察川芎嗪衍生物對人陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞（PCSMC）胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子濃度的影響,探討其抗ED藥理作用機(jī)制。 方法:以川芎嗪為原料，設(shè)計(jì)合成了2個(gè)川芎嗪代謝產(chǎn)物（2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪和2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪），根據(jù)藥物化學(xué)中的前藥原理和拼合原理，以2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪為中間體設(shè)計(jì)合成了4個(gè)酰胺類川芎嗪衍生物。并對川芎嗪衍生物進(jìn)

2、行體外抗ED藥理活性篩選：預(yù)先用新型Ca2＋熒光染色劑Fluo-3/AM負(fù)載人PCSMC，應(yīng)用激光掃描共聚焦顯微鏡（LSCM）實(shí)時(shí)測定胞質(zhì)內(nèi)[Ca2＋]I的變化，以母體川芎嗪和經(jīng)典鈣拮抗劑維拉帕米(Ver)為陽性對照，觀察川芎嗪衍生物對去甲腎上腺素（NE）誘導(dǎo)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度升高的影響。 結(jié)果:合成的4個(gè)川芎嗪衍生物經(jīng)文獻(xiàn)檢索均未見報(bào)道，他們的結(jié)構(gòu)由IR、1H-NMR和MS得到確證。與TMP組相比，在濃度0.2mmol/L時(shí)，靜

3、息狀態(tài)下，川芎嗪衍生物對人PCSMC胞質(zhì)內(nèi)[Ca2＋]I無明顯影響（p>0.05）；川芎嗪衍生物對NE誘發(fā)的人PCSMC內(nèi)[Ca2＋]I升高有明顯的抑制作用，且化合物 A3、A4、A5和A6抑制率分別為49.03％、54.83％、51.48％、50.31％。其中化合物A4活性最好，優(yōu)于TMP（18.96％）,遠(yuǎn)大于Ver（16.51％）（p<0.05）。 結(jié)論:以川芎嗪為原料，2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪與哌嗪衍生物經(jīng)酰氯化