脂聯(lián)素對高脂血癥大鼠血管內(nèi)皮功能的改善作用及其機制研究.pdf

1、研究背景：
　　隨著社會的發(fā)展、居民生活水平的提高及生活方式的改變，由高脂血癥引起的以肥胖、胰島素抵抗、高血壓為表現(xiàn)的代謝綜合征（MS）的發(fā)病率逐年升高并呈年輕化趨勢，由此導致的心血管疾病的發(fā)生已成為危害人類健康的主要殺手。大量的基礎研究表明，血管內(nèi)皮是許多心血管疾病或危險因子作用的重要靶器官，它具有相當活躍的內(nèi)分泌和代謝功能；進一步的研究證實，由精氨酸缺乏、一氧化氮合酶（NOS）表達改變及超氧化物導致的一氧化氮（NO）破壞增加及

2、其它多種因素參與的內(nèi)皮功能紊亂，可使血管收縮與舒張因子、促凝血和抗凝血介質、促生長和抑制生長物質之間的平衡失調，從而構成了這些心血管疾病的共同病理生理基礎。因此，尋求改善內(nèi)皮功能的途徑，能夠為防治高脂血癥與MS向心血管疾病發(fā)展提供新的思路及策略。
　　近年來，隨著對脂肪組織生物學功能研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，脂肪組織產(chǎn)生的多種生物活性物質，不但對體內(nèi)能量代謝有著重要調節(jié)作用，還可以調節(jié)心血管系統(tǒng)的結構與功能。因此脂肪組織已被公認為

3、人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官。在脂肪細胞分泌的眾多生物活性物質中，脂聯(lián)素（Adiponectin）是最新且生物活性最為重要的脂肪細胞因子，因而成為研究最為活躍的焦點。近年臨床觀察表明，血漿脂聯(lián)素水平與內(nèi)皮功能失調及冠心病的發(fā)病率呈顯著負相關，提示脂聯(lián)素可能是一種強有力的內(nèi)皮保護因子。然而目前國內(nèi)外對其機制的研究仍不完善，特別是對脂聯(lián)素在高脂血癥這一MS中至關重要的病變環(huán)節(jié)所致內(nèi)皮功能失調中的作用目前知之甚少。因此闡明脂聯(lián)素與高脂血癥性內(nèi)皮功能

4、障礙的關系及其作用機理無疑對于揭示脂聯(lián)素改善內(nèi)皮功能的機理具有重要的理論意義，且對于將脂聯(lián)素用于防治內(nèi)皮功能障礙相關性疾病具有廣闊的臨床應用前景。
　　研究目的：
　　1.明確脂聯(lián)素對高脂血癥所致內(nèi)皮功能障礙的抑制作用。
　　2.闡明脂聯(lián)素改善內(nèi)皮功能的信號機制，尤其是脂聯(lián)素與血管內(nèi)源性NOS-NO系統(tǒng)及血管氧化應激之間的關系。
　　實驗方法：
　　選用成年SD大鼠，隨機分為正常飲食組及高脂飲食組。14周后

5、，取其主動脈，以脂聯(lián)素球狀片段gAd（2μg/ml）孵育4小時。觀察gAd對血管內(nèi)皮功能，NO、超氧化物及過氧化亞硝酸陰離子的生成，NADPH氧化酶的表達以及NOS的活性和表達的影響。
　　實驗結果：
　　1.脂聯(lián)素可以增加高脂血癥大鼠血管對內(nèi)皮依賴性血管舒張劑的舒張反應，顯著改善其血管內(nèi)皮功能。
　　2.盡管脂聯(lián)素能夠改善高脂血癥大鼠血管內(nèi)皮功能，但未增加其血管NO的生成。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，它可促進內(nèi)皮型NOS（eNO

6、S）的活性及磷酸化表達，抑制誘導型NOS（iNOS）的活性及表達。
　　3.脂聯(lián)素可抑制高脂血癥大鼠血管超氧化物（·O2?）的生成和NADPH氧化酶的表達，同時促進其抗氧化物的活性。
　　4.脂聯(lián)素能夠降低高脂血癥大鼠血管過氧化亞硝酸陰離子(ONOO?)的生成量。
　　結論：
　　1.本研究首次發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素急性治療可顯著抑制高脂血癥介導的血管內(nèi)皮功能失調。
　　2.進一步研究表明，脂聯(lián)素抑制超氧化物生成、保