髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤患者中表達(dá)及臨床意義.pdf

1、背景：
　　腫瘤的免疫逃逸機(jī)制是近年來(lái)腫瘤免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避宿主的免疫監(jiān)視，而具有負(fù)向免疫調(diào)控功能的抑制性細(xì)胞群體在宿主免疫應(yīng)答的各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。近年來(lái)，腫瘤誘導(dǎo)的抑制性細(xì)胞與腫瘤的發(fā)生發(fā)展已被廣泛研究。而越來(lái)越多的證據(jù)表明,一群髓系來(lái)源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)與腫瘤進(jìn)展關(guān)系十分密切,近年來(lái)在腫瘤學(xué)免疫學(xué)領(lǐng)域倍受關(guān)注。因此，探究M

2、DSCs在腫瘤的發(fā)展、發(fā)展中的作用機(jī)制，可能有助于減弱MDSCs對(duì)宿主腫瘤微環(huán)境的抑制作用，為腫瘤的免疫治療提供新思路和策略。
　　多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是惡性漿細(xì)胞克隆增生性疾病，以溶骨性骨病,貧血,腎功能損害及高鈣血癥等為主要臨床癥狀。盡管目前市場(chǎng)上一些新藥如來(lái)那度胺，沙利度胺，硼替佐米等以及自體干細(xì)胞移植明顯改善了MM的療效。但是由于微小殘留?。∕RD）的存在，MM仍舊無(wú)法徹底治愈，而且部分患

3、者終究會(huì)復(fù)發(fā)。免疫功能紊亂是 MM患者的特征，可能有助于腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。因此，提高患者抗腫瘤免疫應(yīng)答可能是一個(gè)改善 MM患者療效的新方法。
　　目的：
　　本課題選擇MM患者為研究對(duì)象，分析MDSCs在MM患者和對(duì)照組的表達(dá)特點(diǎn)及差異；并將其與MM患者療效相結(jié)合，探討MDSCs作為MM患者療效監(jiān)測(cè)新指標(biāo)的可行性及臨床價(jià)值。從而進(jìn)一步探討MDSCs在MM發(fā)生和發(fā)展屮的作用,為MDSCs介導(dǎo)的免疫逃逸提供新的臨床證據(jù)，從而為抗

4、腫瘤免疫治療提供新的治療靶點(diǎn)。
　　方法：
　　選取2013年3月~2014年6月安醫(yī)大一附院和二附院血液科收治93例MM患者作為實(shí)驗(yàn)組，其中初診患者41例、復(fù)發(fā)患者12例、緩解患者40例（CR9例，VGPR31例）。所有病例均按美國(guó)NCCN指南標(biāo)準(zhǔn)確診。按照年齡、性別相匹配的原則，選取30例我院體檢正常人作為對(duì)照組。本實(shí)驗(yàn)中，我們采用CD14+HLA-DR-/low作為 MDSCs的免疫表型，探討其在 MM患者外周血和骨髓

5、中與正常人水平差異，并且與 MM患者臨床資料，如年齡、分期、分組等進(jìn)行相關(guān)性分析。其次，分析初診MM患者經(jīng)硼替佐米治療前后MDSCs水平變化，可能為臨床判斷預(yù)后及臨床療效提供依據(jù)。進(jìn)一步行體外實(shí)驗(yàn)，將 MM細(xì)胞系與正常人外周血單個(gè)核細(xì)胞共培養(yǎng)，探討MDSCs的可能來(lái)源。
　　結(jié)果：
　　1. MM患者及正常人外周血中均存在MDSCs。初診MM患者外周血和骨髓中MDSCs水平較正常人均明顯升高，但MM患者不同免疫球蛋白亞型之間

6、未見(jiàn)明顯差異。
　　2. MDSCs水平與MM患者疾病進(jìn)展存在明顯相關(guān)性。初診和復(fù)發(fā)MM患者外周血及骨髓中MDSCs水平較緩解MM患者均明顯升高。初診MM患者中，Ⅲ期MM患者M(jìn)DSCs水平較Ⅰ+Ⅱ患者水平明顯升高；腎功能異常MM患者M(jìn)DSCs水平明顯高于腎功能正常MM患者；經(jīng)BD方案治療后，初診MM患者外周血中MDSCs水平明顯下降。
　　3.初診MM患者外周血Tregs細(xì)胞水平明顯升高，但與MDSCs水平未見(jiàn)明顯相關(guān)性。<

7、br>　　4.初診和復(fù)發(fā)MM患者外周血IL-6水平較緩解MM患者和正常人明顯升高，而精氨酸酶-1、IL-10、TGF-β水平未見(jiàn)明顯差異。
　　5.體外實(shí)驗(yàn)表明，MM腫瘤細(xì)胞能夠誘導(dǎo)正常人外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生MDSCs且存在MDSCs自我增殖現(xiàn)象
　　結(jié)論：
　　MDSCs在MM的發(fā)生、發(fā)展以及MM細(xì)胞在逃避宿主免疫監(jiān)視以及抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮著極其重要的作用。本研究證實(shí)了MDSCs在初診MM患者中表達(dá)比例明顯升高，并