鹽酸甜菜堿泡騰片制備及部分藥理作用研究.pdf

1、目的：
　　研究鹽酸甜菜堿泡騰片的處方、工藝和制備方法，建立初步質(zhì)量評價(jià)方法并考察其質(zhì)量，觀察鹽酸甜菜堿泡騰片對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用及急性毒性反應(yīng)，為鹽酸甜菜堿泡騰片的研究開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　方法：
　　1、鹽酸甜菜堿泡騰片的制備與質(zhì)量評價(jià)
　　固定處方中鹽酸甜菜堿的用量，通過綜合考察制劑的崩解時(shí)限、硬度、脆碎度、外觀等因素，初步篩選出泡騰劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑的種類及用量。采用正交設(shè)計(jì)方法進(jìn)行處方優(yōu)化

2、，確定工藝操作簡單、制劑質(zhì)量穩(wěn)定的最佳處方。
　　按中國藥典2010版二部附錄IA，對制劑質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，初步建立鹽酸甜菜堿泡騰片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　2、鹽酸甜菜堿泡騰片的神經(jīng)藥理作用與急性毒性研究
　　2.1鎮(zhèn)靜催眠民實(shí)驗(yàn)
　?、偃⌒∈箅S機(jī)分為空白對照組(NS)、地西泮組（2.0mg·kg-1）、甜菜堿低、中、高劑量組（0.29g·kg-1、0.58g·kg-1、1.16g·kg-1），觀察記錄灌胃給藥后不同時(shí)間小

3、鼠的自主活動;②分組同“①”，灌胃給藥30min后，腹腔注射催眠閾下劑量的戊巴比妥鈉(25mg·kg-1)，觀察小鼠翻正反射消失情況。③分組同“①”，灌胃給藥30min后，腹腔注射催眠劑量的戊巴比妥鈉(40mg·kg-1)，觀察各組小鼠的催眠潛伏期及睡眠時(shí)間。
　　2.2抗驚厥實(shí)驗(yàn)
　　取小鼠隨機(jī)分為對照組(NS)、戊巴比妥鈉組(25mg·kg-1)、甜菜堿低、中、高劑量組(0.29g·kg-1、0.58g·kg-1、1.1

4、6g·kg-1)，灌胃給藥30min后，腹腔注射尼可剎米150mg·kg-1，記錄各組小鼠驚厥和死亡情況，計(jì)算驚厥潛伏期和死亡率。
　　2.3鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)
　?、俟廨椛錈崴ξ卜?篩選出在正常痛閾中的50只昆明小鼠，隨機(jī)分5組，分別為甜菜堿低劑量組(0.29g·kg-1)、甜菜堿中劑量組(0.58g·kg-1)、甜菜堿高劑量組（1.16g·kg-1）、陽性對照組（乙酰水楊酸溶液400mg·kg-1）、空白對照組(NS)，給藥30m

5、in、60 min后用輻射熱測痛儀測其痛閾值，計(jì)算痛閾提高百分率(％)。②用上述相同的分組方法，灌胃給藥30min后，每組小鼠腹腔注射(ip)0.6％醋酸溶液，劑量為0.1ml·10g-1，記錄10min內(nèi)各組出現(xiàn)扭體反應(yīng)的鼠數(shù)及小鼠的扭體次數(shù)，計(jì)算鎮(zhèn)痛百分率和抑制扭體反應(yīng)百分率。
　　2.4急性毒性實(shí)驗(yàn)
　　以能夠灌的最大濃度和最大容量給小鼠灌胃鹽酸甜菜堿泡騰片懸液，觀察小鼠灌胃鹽酸甜菜堿泡騰片的最大耐受量。
　　結(jié)

6、果：
　　1、鹽酸泡騰片的制備最佳工藝和含量測定的結(jié)果
　?、俑鶕?jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:運(yùn)用非水制粒法制備鹽酸甜菜堿泡騰片最佳，最優(yōu)的處方為:鹽酸甜菜堿(10％)、酒石酸(22％)、碳酸氫鈉(28％)、乳糖(17.5％)、甘露醇(17.5％)、氯化鈉(2％)、聚乙二醇6000(3％)、2％的聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇液適量，對制得的鹽酸甜菜堿泡騰片進(jìn)行質(zhì)量檢查，崩解時(shí)限、重量差異、脆碎度均符合中國藥典規(guī)定。②對制得的鹽酸甜菜堿泡騰片進(jìn)行

7、質(zhì)量檢查，崩解時(shí)限、重量差異、脆碎度均符合中國藥典規(guī)定。加速試驗(yàn)預(yù)計(jì)產(chǎn)品有效期為2年。
　　2、鹽酸甜菜堿泡騰片對小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用和急性毒性研究結(jié)果
　?、僭谘芯葵}酸甜菜堿泡騰片的鎮(zhèn)靜作用時(shí)采用了小鼠的自主活動實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:與空白對照組相比，地西泮在30min、60min后對小鼠的自由活動均有明顯的抑制作用，鹽酸甜菜堿低劑量（0.29g·kg-1）和中劑量(0.58g·kg-1)組與空白對照組相比可以減少小鼠自主活

8、動的次數(shù)，但是下降的趨勢沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，鹽酸甜菜堿高劑量組(1.16g·kg-1)，在兩個(gè)時(shí)段后對小鼠的自主活動有顯著性的抑制(P＜0.01)。②在對小鼠催眠實(shí)驗(yàn)的研究中，與空白對照組相比，陽性對照組能顯著性地縮短小鼠的入睡時(shí)間，增加入睡的小鼠只數(shù);但在甜菜堿的三個(gè)濃度中，只有高濃度的甜菜堿能顯著性縮短小鼠的入睡時(shí)間和入睡率（P＜0.05）;其余的兩個(gè)組有縮短小鼠的入睡時(shí)間增加入睡率的趨勢，但都不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③在注射戊巴比妥鈉后，與

9、空白對照組相比較，陽性對照組能顯著性縮短小鼠的催眠潛伏期，延長睡眠時(shí)間;甜菜堿的三個(gè)劑量組也能明顯的延長小鼠的睡眠時(shí)間，但只有高劑量組能明顯地縮短小鼠催眠潛伏期(P＜0.01)。④在注射尼可剎米致驚厥的實(shí)驗(yàn)中，與空白對照組比較，戊巴比妥鈉陽性對照組能大幅度延長小鼠的驚厥潛伏期，減少小鼠死亡率;甜菜堿中、高劑量組能明顯延長小鼠驚厥潛伏期，降低小鼠的死亡率(P＜0.01)。⑤運(yùn)用甩尾法和扭體法研究甜菜堿對小鼠的鎮(zhèn)痛作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:在甩尾

10、法中，與對照組相比較，陽性對照組在30min、60min后都延長了小鼠的藥后痛閾，甜菜堿中只有高劑量時(shí)能延長兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)后的藥后痛閾（P＜0.05），其余的兩個(gè)劑量雖有延長的趨勢但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在扭體法中，甜菜堿的低、中、高劑量均能降低小鼠的扭體反應(yīng)次數(shù)，增加小鼠的鎮(zhèn)痛百分率，但只有高劑量的甜菜堿具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且其鎮(zhèn)痛效果要高于陽性對照組。證明甜菜堿泡騰片對小鼠有鎮(zhèn)痛作用。⑥在小鼠的急性毒性研究中，隨著甜菜堿所用劑量的升高，與對照

11、組相比較，小鼠的死亡率也在逐漸升高。
　　結(jié)論：
　　1、運(yùn)用非水制粒法制備鹽酸甜菜堿泡騰片最佳，且最佳處方為:鹽酸甜菜堿(10％)、酒石酸(22％)、碳酸氫鈉(28％)、乳糖(17.5％)、甘露醇(17.5％)、氯化鈉(2％)、聚乙二醇6000(3％)、2％的聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇液適量。
　　2、對制得的鹽酸甜菜堿泡騰片進(jìn)行質(zhì)量檢查，崩解時(shí)限、重量差異、脆碎度均符合中國藥典規(guī)定。加速試驗(yàn)預(yù)計(jì)產(chǎn)品有效期為2年。