血清中Il-6及NF-κB在早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的動態(tài)檢測和臨床意義.pdf

1、目的:早產(chǎn)兒是指妊娠不滿37周分娩的新生兒。隨著產(chǎn)科和新生兒診療技術(shù)的飛速發(fā)展，越來越多的早產(chǎn)兒得以存活，然而與之伴隨的早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的發(fā)病率卻顯著增加。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷遠(yuǎn)期可導(dǎo)致腦性癱瘓、癲癇、智力低下、行為異常、聽力、視力及語言障礙等后遺癥，使患兒生活質(zhì)量下降，加重家庭及社會負(fù)擔(dān)。最新統(tǒng)計(jì)證實(shí)，10％～30％早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥或智力障礙[1]。因此，預(yù)防和早期干預(yù)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷成為新的臨床和社會問題。

2、　　 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷最常見的兩種病理類型是IVH(腦室內(nèi)出血)和PVL（腦室周圍白質(zhì)軟化），是引起腦性癱瘓和智力低下的主要原因[2-5]。目前早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要詮釋為早產(chǎn)兒腦血管發(fā)育不成熟和腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損。近年來流行病學(xué)和動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，宮內(nèi)感染/炎性反應(yīng)在早產(chǎn)兒PVL的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。動物實(shí)驗(yàn)通過對孕鼠進(jìn)行子宮內(nèi)注射脂多糖(LPS)，可成功建立宮內(nèi)感染/炎性反應(yīng)性腦白質(zhì)損傷模型，發(fā)現(xiàn)該模型能激

3、活胎鼠、新生鼠腦內(nèi)的Th1/Th2免疫反應(yīng)，使TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子升高[6]。提示細(xì)胞因子可能介導(dǎo)了宮內(nèi)感染后早產(chǎn)腦白質(zhì)損傷的過程。
　　 雖已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子之間相互作用最終可能導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷，但是其中的具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全闡釋清楚。近年來核因子和白介素類細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的釋放在早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷機(jī)制的研究越來越受到重視。NF-κB(核因子-κB)作為一種分布和作用較廣泛的真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，分布于多種細(xì)胞中。研究

4、證明NF-κB在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，并且參與了缺血再灌注等腦損傷的病理過程[7]。當(dāng)機(jī)體受到缺氧、缺血等應(yīng)激刺激后可啟動一系列炎癥反應(yīng)和免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄程序，誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IL-6、IL-1及TNF-α等基因的高表達(dá)。IL-6是機(jī)體內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中重要成分之一，可與其受體結(jié)合，識別信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分gp130，通過蛋白磷酸化信號途徑，啟動更多種細(xì)胞因子、黏附分子的基因表達(dá)，促進(jìn)MG（小膠質(zhì)細(xì)胞）增生，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，影響中樞

5、神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘生成，加重腦白質(zhì)損傷。對于IL-6在足月兒缺氧缺血性腦病(HIE)的研究，證實(shí)血清IL-6水平隨HIE病程逐漸下降，且IL-6在急性期與腦實(shí)質(zhì)CT值呈負(fù)相關(guān)[8]。同時結(jié)合NBNA評分，發(fā)現(xiàn)HIE患兒評分越低，血清IL-6水平越高，提示臨床腦損傷程度越重[9]。
　　 對于核因子和白介素類細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)釋放是否在早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷中發(fā)揮了作用尚未見研究，本實(shí)驗(yàn)從早產(chǎn)兒角度出發(fā)，通過分別檢測出生后第3天、第10

6、天正常早產(chǎn)兒及早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷患兒血清IL-6、NF-κB水平，探討細(xì)胞因子在早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷發(fā)生機(jī)制中的作用，為預(yù)防和干預(yù)腦白質(zhì)損傷提供新思路。
　　 方法:選自2011年9月至2012年9月由邯鄲市婦幼保健醫(yī)院新生兒科收治的早產(chǎn)兒50例進(jìn)行研究，其胎齡為28-35周，出生體重為1000g-2500g。首先根據(jù)其顱腦MRI檢查結(jié)果分為無腦白質(zhì)損傷早產(chǎn)兒對照組、腦白質(zhì)損傷早產(chǎn)兒實(shí)驗(yàn)組。其中對照組20例;其次實(shí)驗(yàn)組根據(jù)腦白質(zhì)損傷程

7、度分為（腦損傷診斷及分組標(biāo)準(zhǔn)見下文）:輕中度組、重度組。其中輕中度組20例;重度組10例。三組間早產(chǎn)兒在胎齡、出生體重、性別方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。所有標(biāo)本采集過程均征得家長同意。
　　 所選50例早產(chǎn)兒分別于出生后第3天、第10天采集外周靜脈血，離心留取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中IL-6、NF-κB的水平。結(jié)合臨床相關(guān)資料進(jìn)行對比分析，并采用統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)。
　　 結(jié)果:
　　 1三組早產(chǎn)兒

8、生后第3天血清IL-6水平變化
　　 對照組早產(chǎn)兒血清IL-6水平明顯低于2個腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);輕中度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組患兒血清IL-6低于重度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　 2三組早產(chǎn)兒生后第10天血清IL-6水平變化
　　 對照組早產(chǎn)兒與輕中度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組患兒血清IL-6水平差別不大，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);重度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組患兒血清IL

9、-6水平仍高于輕中度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組及對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 3三組早產(chǎn)兒血清IL-6生后第10天與生后第3天變化
　　 對照組早產(chǎn)兒血清IL-6水平生后第10天與生后第3天比較變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);輕中度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組患兒血清IL-6水平生后第10天與生后第3天相比明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);重度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組患兒血清IL-6水平生后第10天與生后第

10、3天相比明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 4三組早產(chǎn)兒生后第3天血清NF-κB水平變化
　　 對照組早產(chǎn)兒血清NF-κB水平明顯低于2個腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);輕中度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組患兒血清NF-κB低于重度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 5三組早產(chǎn)兒生后第10天血清NF-κB的水平變化
　　 對照組早產(chǎn)兒血清NF-κB水平低于2個

11、腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);輕中度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組患兒血清NF-κB低于重度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 6三組早產(chǎn)兒血清NF-κB生后第10天與生后第3天變化
　　 對照組早產(chǎn)兒血清NF-κB水平生后第10天與生后第3天比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);輕中度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組患兒血清NF-κB水平生后10天與生后第3天相比明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0

12、5);重度腦白質(zhì)損傷實(shí)驗(yàn)組患兒血清NF-κB水平生后第10天與生后第3天相比明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 1細(xì)胞因子IL-6的激活參與了早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的發(fā)生并與病變程度成正相關(guān)，故監(jiān)測血清IL-6水平變化可為早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的早期診斷及干預(yù)提供依據(jù)。
　　 2腦白質(zhì)損傷時高水平的IL-6存在時間較長，仍可持續(xù)加重腦損傷，需進(jìn)一步引起關(guān)注及采取干預(yù)措施。
　　 3NF-