早產(chǎn)兒腦損傷

1、早產(chǎn)兒腦損傷,湖南省兒童醫(yī)院新生兒科　黃玫,,新生兒醫(yī)生的最終任務(wù)就是減少腦損傷所致傷殘。早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血及腦損傷有不同于足月兒的病理及臨床特點(diǎn)。在美國每年出生體重小于1500克的嬰兒約50,000人，其中85％得以存活。存活兒中約5％－15％發(fā)展為腦癱，25％－50％存在認(rèn)知和行為上的發(fā)育障礙。,,國內(nèi)統(tǒng)計(jì)早產(chǎn)兒 發(fā)生率 死亡率80年代 2.9%-12.0% 7.4%-48.7% 90年代

2、5.3%-27.1% 2.6%-25.2%,我國腦癱發(fā)病現(xiàn)狀,我國六省調(diào)查1-6歲小兒 1 047 327人，顯示小兒腦癱的患病率為1.92‰。江蘇七市調(diào)查小兒 305 263人顯示：出生體重 2000ｇ －2499ｇ ≥2500ｇCP患病率(‰) 59.3 13.6 1.2西方國家 15-30 3-14 1.3廣西普查 150 80

3、6位小兒出生體重≤1500ｇ組CP患病率為170.73‰ － 2000ｇ 79.45‰ － 2499ｇ 23.95‰,早產(chǎn)兒腦損傷的神經(jīng)病理學(xué),①腦白質(zhì)損傷，包括腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL），腦室周圍白質(zhì)區(qū)出血及梗死，晚期腦室擴(kuò)張；②非腦實(shí)質(zhì)區(qū)的出血，如腦室內(nèi)出血（IVH）、蛛網(wǎng)膜下腔出血及脈絡(luò)叢出血等；③其它部位損傷，如小腦、基底、腦干出血等

4、。近年來由于B超及CT的問世，發(fā)病率明顯增高，在體重＜1500g、胎齡＜32周的早產(chǎn)兒中發(fā)病率可高達(dá)65％。,腦室內(nèi)出血 (IVH),,病理生理及高危因素,早產(chǎn)兒腦室內(nèi)存在著胚胎生發(fā)層組織，是一個(gè)精細(xì)的缺乏結(jié)締組織支持的毛細(xì)血管床，對(duì)缺氧、高碳酸血癥及酸中毒極為敏感，容易發(fā)生壞死、崩解而致室管膜下出血(SEH)，亦稱胚胎生發(fā)層組織出血(GMH)。高危因素包括：腦血流的波動(dòng)（高滲液體、呼吸機(jī)、血壓）、腦靜脈壓增高（分娩時(shí)的宮縮、滯產(chǎn)

5、、臀位）、酸中毒、缺氧（RDS、肺炎）、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、凝血機(jī)制障礙等。,診 斷,主要靠影像學(xué)檢查，超聲為首選。IVH極少在出生時(shí)即發(fā)生，80%-90%病例發(fā)生在生后72h內(nèi)，其中50％發(fā)生在生后24h 內(nèi)，10%在生后第一周末，10%-15%的VLBWI在出生后2-3周發(fā)生出血。分級(jí)：Ⅰ級(jí)－SEH或GMH，或10%的IVH；Ⅱ級(jí)－10%-50%IVH；Ⅲ級(jí)－＞50%的IVH伴腦室擴(kuò)張；Ⅳ級(jí)－IVH及腦室周圍實(shí)質(zhì)出血，不一定伴有腦室擴(kuò)

6、張床旁B超宜每日動(dòng)態(tài)檢查一次，無條件者可于生后3-5d內(nèi)作首次檢查，并于5-7d后復(fù)查。,臨床表現(xiàn),急劇惡化型：出血多為III、IV級(jí)。斷續(xù)進(jìn)展型：常見，出血多為I、II級(jí)，少數(shù)為III級(jí)?！鞍察o”型（即無癥狀型）：最常見，在VLBWI中的患兒可占50％－68％。出血多為I、II級(jí),合并癥及預(yù)后,Ⅰ-Ⅱ級(jí)IVH預(yù)后不受影響。中度出血病死率略高，存活者25%-30％在病程的數(shù)周后發(fā)生出血后腦室擴(kuò)張嚴(yán)重出血病死率約20%，腦積水在

7、存活者中約占一半以上，常在出血后1周至70d內(nèi)發(fā)生，50％為暫時(shí)性。有資料示Ⅲ、Ⅳ級(jí)腦室內(nèi)出血引起腦積水的發(fā)生率分別為40％和70％。糾正年齡40周時(shí)的臨床表現(xiàn)對(duì)預(yù)后判斷有一定幫助。,預(yù)防,圍產(chǎn)期產(chǎn)、兒醫(yī)師共同討論宮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、預(yù)防早產(chǎn)、最佳分娩方式、產(chǎn)程及窒息的正確處理 新生兒處理： 藥物預(yù)防：苯巴比妥、消炎痛、止血敏 預(yù)防腦血液動(dòng)力學(xué)紊亂、糾正凝血異常 密切監(jiān)測頭圍；頭顱B超至少應(yīng)每周1次。,隨機(jī)對(duì)照多中心臨床

8、試驗(yàn)（RCT）,產(chǎn)前母親應(yīng)用糖皮質(zhì)激素降低了嬰兒RDS、IVH，然而有不利地影響神經(jīng)發(fā)育的可能。出生后激素治療有CP和神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能障礙發(fā)生率的增加。消炎痛預(yù)防顱內(nèi)出血沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)1.5－4.5歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育有利的影響。產(chǎn)前硫酸鎂沒有發(fā)現(xiàn)預(yù)期的神經(jīng)保護(hù)作用。利尿劑對(duì)出血后腦積水沒有有利的影響，相反增加了腎鈣化和運(yùn)動(dòng)損傷。早產(chǎn)兒應(yīng)用魯米那穩(wěn)定血壓的RCTs發(fā)現(xiàn)有較大的機(jī)械通氣的需要，但是沒有降低IVH或神經(jīng)發(fā)育損傷。,,陳惠金：苯巴

9、比妥預(yù)防早產(chǎn)兒IVH九年療效評(píng)估：預(yù)防組113例，重度占IVH的6.2%，輕→ 重4.5%，重→ 輕100%；對(duì)照組218例，重度占IVH的21.2%，輕→ 重23.3%，重→ 輕6.3%。 ---中國當(dāng)代兒科雜志，2004，6：510DXM預(yù)防早產(chǎn)兒CLD15年后評(píng)估：7~14d開始用藥，療程42d，在住院期的死亡率(31%：55%)、15歲時(shí)的健康存活率(100%：18%)均較對(duì)照組為優(yōu)。

10、 ---PEDIATRCS,2005,3:681,治療,急性期：最少干擾和維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；維持正常血壓，保證腦血流灌注和防止過度波動(dòng)；維持正常的通氣、循環(huán)、體溫、代謝?；謴?fù)腦功能的藥物：急性期后可試用胞二磷膽堿、腦復(fù)康、神經(jīng)節(jié)苷脂及生長因子，高壓氧未見確切療效。,出血后腦室擴(kuò)張的處理,緩慢進(jìn)展的腦室擴(kuò)張(4周)：①連續(xù)腰穿：成功的關(guān)鍵在于能夠放出足夠的腦脊

11、液（每次10ml/kg）。②減少腦脊液產(chǎn)生的藥物：碳酸酐酶抑制劑或滲透性藥物甘油。國內(nèi)陳惠金報(bào)導(dǎo)治療組14例成功率為75.6%(11/14)，對(duì)照組自動(dòng)緩解率為37.5%(6/16)。,,快速進(jìn)展的腦室擴(kuò)張：①連續(xù)腰穿防止腦室迅速擴(kuò)大②直接腦室外部引流③腦室－腹腔分流術(shù)或腦室－帽狀腱膜下分流術(shù)腦室擴(kuò)張停止進(jìn)展：大約85%的緩慢進(jìn)展腦室擴(kuò)張可自發(fā)性或經(jīng)治療部分或完全停止，但5%的患兒以后可以復(fù)發(fā),早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷,,腦室周圍白

12、質(zhì)軟化(PVL),指在特定部位白質(zhì)的壞死，即側(cè)腦室外側(cè)角背側(cè)和外側(cè)的白質(zhì)，包括前角、體部、視輻射區(qū)（三角區(qū)和枕角）和聽輻射區(qū)（顳角）。發(fā)病率8％－20％，使用呼吸機(jī)的早產(chǎn)兒中可高達(dá)38％－60％。在①早產(chǎn)兒、②存活了數(shù)天之后、③有明顯的心肺功能紊亂的尸解上易于見到。802例胎齡≤32周的早產(chǎn)兒，曾作顱腦超聲檢查且存活7天以上，囊性腦室周圍白質(zhì)軟化總的發(fā)病率為9.2%，在胎齡28周的最高(15.7%)，胎齡32周的最低(4.3%)。,

13、神經(jīng)病理學(xué),局灶性壞死性病變主要發(fā)生在長穿支動(dòng)脈未端分布區(qū)域，最常見的兩個(gè)部位是靠近側(cè)腦室三角區(qū)和室間孔周圍的大腦白質(zhì)，以所有細(xì)胞組成的局灶性壞死和形成囊腔為特征。 彌漫性腦白質(zhì)損傷是少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（OL）彌漫性喪失和肥大星形細(xì)胞相應(yīng)增多，后果是白質(zhì)容量減少和腦室擴(kuò)張。囊性改變并不常見。,神經(jīng)病理學(xué)細(xì)胞演變的特異性,急性缺氧缺血性損傷6-12h后，受損處出現(xiàn)凝固性壞死，所有細(xì)胞成分正常結(jié)構(gòu)喪失，神經(jīng)軸突腫脹斷裂明顯。神經(jīng)元內(nèi)高濃度的

14、谷氨酸大量外滲進(jìn)入腦室周白質(zhì)。24-48h以后，小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤，肥大星形細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生。5d后泡沫狀巨噬細(xì)胞出現(xiàn)，2周后更趨明顯。1-3周之后發(fā)生組織溶解和囊腔形成在。1-3月后由于神經(jīng)膠質(zhì)增生和囊壁的萎陷，囊腫消失。,診斷,臨床癥狀不典型：意識(shí)、反應(yīng)、肌張力改變。 頭顱B超是主要診斷手段。急性期可見腦室周白質(zhì)回聲增強(qiáng)，1-3周之后形成多個(gè)小的無回聲的囊腫，1-3月后消失，遺留腦室擴(kuò)大。超聲僅能發(fā)現(xiàn)30％左右的囊性腦室周

15、白質(zhì)軟化。1-6月MRI可見：①腦室不規(guī)則擴(kuò)張（后角方形化），白質(zhì)容量減少；②髓鞘發(fā)育延遲，胼胝體變??；③皮層發(fā)育落后，額葉、顳葉明顯。,PVL,,PVL病理,,,發(fā)病機(jī)理,腦室周圍血管解剖上的因素 壓力依賴的腦循環(huán) 早產(chǎn)兒大腦白質(zhì)內(nèi)在的脆弱性,腦室周圍血管解剖上的因素,早產(chǎn)兒腦室周圍血管供應(yīng)是一個(gè)薄弱區(qū)，是動(dòng)脈血管的終端和邊緣帶的區(qū)域，易受缺血損害。腦白質(zhì)CBF<5ml/(100g.min),僅為皮質(zhì)的25%。 深部腦室

16、周圍血管系統(tǒng)的成熟化及發(fā)展程度可用作評(píng)價(jià)大腦血管成熟度的標(biāo)志。,腦室周血管解剖學(xué),,壓力依賴的腦循環(huán),腦循環(huán)是一個(gè)被動(dòng)壓力循環(huán)系統(tǒng)，主要依賴于動(dòng)脈血壓，正常情況下存在著自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制?；疾〉脑绠a(chǎn)兒，當(dāng)血壓下降時(shí)腦血流亦下降，導(dǎo)致腦室周動(dòng)脈血供分水嶺帶的白質(zhì)缺血。部分原因是由于腦穿支動(dòng)脈及小動(dòng)脈壁缺乏肌層環(huán)繞，另外的原因有低氧血癥和高碳酸血癥。Tsuji和Volpe利用近紅外光譜儀對(duì)35例早產(chǎn)兒的研究，PVL和IVH 的發(fā)生率：在26％

17、存在異常的被動(dòng)壓力循環(huán)系統(tǒng)的嬰兒中為100％；而無異常的74％的嬰兒中僅為23％。,早產(chǎn)兒大腦白質(zhì)內(nèi)在的脆弱性,腦室周白質(zhì)早期分化的 OL 具有高度的易損性O(shè)L抭氧化能力差，特別易受自由基的襲擊；由于處于高分化狀態(tài)，對(duì)葡萄糖需求相對(duì)較高；快速分化的 OL易遭受谷氨酸鹽損害；鐵在 OL的分化上起關(guān)鍵性的作用，但在由于缺血－再灌注產(chǎn)生的超氧陰離子存在的情況下，鐵可誘發(fā)形成致死性的羥基；內(nèi)毒素、細(xì)胞因子過度增加可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞

18、受累，或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。,少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育,,早產(chǎn)兒疾病與PVL,缺氧缺血低碳酸血癥和其它機(jī)械通氣相關(guān)因素產(chǎn)前應(yīng)用激素和發(fā)育中腦的關(guān)系宮內(nèi)感染和腦損傷雙胎妊娠和CP甲狀腺功能低下與CP低血糖癥高膽紅素血癥,,缺氧缺血：是最常見原因，主要與缺氧缺血時(shí)自主調(diào)節(jié)受損和缺氧缺血-再灌注期間氧自由基產(chǎn)生增多有關(guān)。低碳酸血癥和其它機(jī)械通氣相關(guān)因素： 醫(yī)源性低碳酸血癥通過降低CBF引起腦損傷 高氧 長期通氣 國內(nèi)研究

19、顯示，生后72h內(nèi)PaCO2<25mmHg，早產(chǎn)兒發(fā)生 PVL的危險(xiǎn)性顯著增高。低血糖癥：BS<40mg,持續(xù)3d以上，后遺癥發(fā)生率為30%；持續(xù)5d以上—40%,,產(chǎn)前應(yīng)用激素和發(fā)育中腦的關(guān)系：動(dòng)物試驗(yàn)提示皮質(zhì)激素對(duì)未成熟腦的生長和發(fā)育可能有不利影響。可抑制神經(jīng)生長因子和促進(jìn)凋亡。海馬神經(jīng)原特別易受到藥理學(xué)劑量皮質(zhì)激素的影響。宮內(nèi)感染和腦損傷： 組織學(xué)有絨毛膜羊膜炎的嬰兒伴有PVL增高11倍。 臍血IL-6的增高常

20、伴有PVL發(fā)病危險(xiǎn)性的增高。 國外研究VLBWI的834位母親，產(chǎn)前母親使用抗生素降低了cPVL發(fā)生的危險(xiǎn)。(但嬰兒死亡率、敗血癥、嚴(yán)重的IVH發(fā)生率無變化。),,雙胎妊娠和CP：雙胎中1胎死亡，其出生體重與CP強(qiáng)烈相關(guān)。江蘇調(diào)查0-6歲兒童38.8萬人,雙胎兒腦癱患病率是單胎兒的6.4倍。甲狀腺功能低下與CP：①有增高CP危險(xiǎn)性；②母親應(yīng)用抗甲狀腺素藥物與CP有關(guān)；③痙攣性雙癱是地方性矮小病的臨床表現(xiàn)之一；④細(xì)胞培養(yǎng)中甲狀腺素可

21、促進(jìn)OL細(xì)胞的分化。高膽紅素血癥：在一個(gè)大的VLBWI隊(duì)列中，神經(jīng)發(fā)育問題隨新生兒期膽紅素水平升高而增高。,預(yù)后,大約50%的cPVL在學(xué)齡期有CP(韓國資料cPVL早產(chǎn)兒中CP發(fā)生率為62%-100%)，下肢受累甚于上肢，尤以下肢痙攣性癱瘓多見。頂部囊腫≥3mm者可發(fā)生明顯的運(yùn)動(dòng)后遺癥。癲癇、嬰兒痙攣癥、視覺損傷和認(rèn)知問題在嚴(yán)重cPVL兒中也是常見的。,PVL神經(jīng)病理學(xué)與臨床,,預(yù)防,關(guān)鍵是預(yù)防腦缺氧。監(jiān)測血壓和血?dú)?，避免低?/p>

22、壓和嚴(yán)重的低碳酸血癥。消除嚴(yán)重的低氧血癥、高碳酸血癥或呼吸機(jī)治療時(shí)人機(jī)對(duì)抗，以穩(wěn)定大腦循環(huán)。自由基清除劑的應(yīng)用是有前途的。產(chǎn)時(shí)使用硫酸鎂以治療孕婦的先兆子癇或抑制宮縮，可明顯的降低VLBWI腦癱的危險(xiǎn)度，其機(jī)制可能關(guān)系到它的抗氧化、抗興奮毒素或?qū)ρ艿闹苯幼饔谩?腦室周出血性梗死（PHI）,PHI指腦室周白質(zhì)出血性壞死，通常波及范圍大且均為非對(duì)稱性的損傷，常與IVH并存，患IVH的嬰兒中約15％有腦室周出血性梗死。,神經(jīng)病理學(xué),相

23、當(dāng)大面積的出血性壞死累及側(cè)腦室下角的背側(cè)及外側(cè)的白質(zhì)區(qū)域。壞死明顯的不對(duì)稱是其特點(diǎn)，67％的損傷為單側(cè)性，約一半的損傷波及廣泛，大約80％的病例伴有大的IVH。血液從生發(fā)基質(zhì)或側(cè)腦室簡單的漫延至大腦白質(zhì)并不是PHI的發(fā)生原因，顯微鏡下研究表明PHI事實(shí)上是一種靜脈梗塞。,早產(chǎn)兒腦室周白質(zhì)病變,推薦名稱 明顯的不對(duì)稱 肉眼可見 發(fā)生循環(huán)障礙 的出血

24、 的可能部位 PVL 不常見 不常見 動(dòng)脈 PHI 幾乎均有 均有 靜脈,臨床特征,新生兒期的診斷主要是顱腦超聲。在超聲掃描表現(xiàn)為單側(cè)的月牙形或三角形的強(qiáng)回聲。大片強(qiáng)回聲區(qū)演變成囊腔形成，常為大的單個(gè)的，而且罕見隨著時(shí)間的推移而消失。CT和MRI在新生兒期后可很好地顯示大腦實(shí)質(zhì)遭受損傷的程度。,出

25、血后腦梗塞,出血后腦梗塞WMD,PHI神經(jīng)病理學(xué),臨床和病理學(xué)的相互聯(lián)系,遠(yuǎn)期后遺癥為痙攣性偏癱（或非對(duì)稱性四肢輕癱）和智力缺陷。PHI在超聲掃描上定義為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)強(qiáng)回聲（IPE），IPE大于1cm對(duì)患嬰的后果是不利的。一組75例嬰兒的研究，其病死率為59％，而同期同一NICU內(nèi)患Ⅲ度IVH而未合并IPE的嬰兒的病死率僅8％。在能夠隨診檢查的22例幸存者中，86％有運(yùn)動(dòng)缺陷，64％認(rèn)知功能低下。37例患有廣泛性的IPE（包括整個(gè)額、