苦參堿及氧化苦參堿對大鼠肝臟CYP450酶活性影響及其機制研究.pdf

1、豆科植物苦參的干燥根是一種傳統(tǒng)的中藥材，被廣泛應(yīng)用與治療肝炎、癌癥、病毒性心肌炎、胃腸出血和皮膚病(如：陰道炎、銀屑病和濕疹)?？鄥A、氧化苦參堿、槐根堿類喹啉聯(lián)啶生物堿和喹嗪烷類生物堿是苦參干燥根的主要成分。文獻(xiàn)記載該類生物堿具有鎮(zhèn)靜、抗腫瘤、解熱、強心和抗乙肝活性?？鄥A和氧化苦參堿具有降低原發(fā)性肝癌患者和乳癌患者的ALT、AST、GGT和STB，保護(hù)肝功能，抗乙肝病毒的作用。目前，苦參堿在臨床上廣泛應(yīng)用于抗乙肝。有報道稱氧化苦參堿

2、在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)化成苦參堿發(fā)揮作用。較之廣泛的臨床應(yīng)用，目前有關(guān)該藥對藥物代謝酶影響的研究較少。所以，本研究通過研究苦參堿、氧化苦參堿對大鼠肝臟細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP450)活性的影響，明確其作用及機制，為指導(dǎo)臨床合理化用藥提供科學(xué)依據(jù)，也可以預(yù)測臨床與其聯(lián)用藥物在體內(nèi)可能發(fā)生的相互作用及其過程。
　　 CYP450為血紅素酶的超家族，為肝臟微粒體混合功能氧化酶系的主要成分，又稱肝藥酶或單加氧酶。

3、對許多內(nèi)源、外源性化合物在體內(nèi)I相生物轉(zhuǎn)化有重要作用，研究其生物轉(zhuǎn)化、酶活性的性質(zhì)、分子遺傳學(xué)的性質(zhì)和調(diào)節(jié)基因表達(dá)在藥理學(xué)、毒理學(xué)研究中有著重要意義，尤其對闡明藥物-藥物的相互作用，指導(dǎo)臨床合理用藥有重要的指導(dǎo)意義。
　　 作為調(diào)節(jié)因子，CYP450酶參與體內(nèi)固醇類激素、前列腺素、血栓素和脂肪酸衍生物的內(nèi)源性物質(zhì)的生物合成。外源性化合物如藥物，進(jìn)入體內(nèi)后，大部分都經(jīng)肝臟CYP450酶代謝，CYP450酶能使藥物代謝失活，也能使某

4、些無活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用或毒性。肝臟中CYP450的不同類型、不同含量都將直接影響藥物的代謝、轉(zhuǎn)化及藥物間相互作用等。臨床上2種或多于2種藥物在同時或前后序貫用藥時，引起藥物相互作用，干擾代謝環(huán)節(jié)，使療效增強或減弱，最常見的原因是CYP450的誘導(dǎo)或抑制。藥物代謝相互作用中，酶抑制引起的藥物相互作用約占全部相互作用的70％，酶誘導(dǎo)引起的相互作用約占23％，其他則占7％。
　　 研究藥物對CYP450酶活性的誘導(dǎo)

5、和抑制作用有著非常重要的理論和現(xiàn)實意義。首先，了解藥物對CYP450的誘導(dǎo)或抑制能指導(dǎo)臨床對現(xiàn)有藥物的合理使用。根據(jù)藥物對CYP450誘導(dǎo)或抑制的強弱，適當(dāng)?shù)脑黾踊驕p少用藥量，避免不良反應(yīng)的發(fā)生和因達(dá)不到治療濃度而導(dǎo)致的治療失敗。其次，從分子生物學(xué)方面研究藥物對CYP450的誘導(dǎo)或抑制還有利于對腫瘤和其它一些疾病的發(fā)生、發(fā)展機制進(jìn)行進(jìn)一步探討。了解CYP450對特定前致癌物和前毒物的作用，有目的抑制它的活性或避免與其接觸，這對降低腫瘤等

6、疾病的發(fā)病率有著重要的意義。最后，用特征性探針?biāo)幯芯恳阎冈谀骋坏孜锎x過程中的作用，有助于進(jìn)一步闡明藥物代謝個體差異的分子基礎(chǔ)，而且可為指導(dǎo)臨床用藥個體化提供科學(xué)依據(jù)。
　　 基于以上所述，本研究將分為五大部分進(jìn)行。第一部分是測定大鼠經(jīng)苦參堿和氧化苦參堿灌胃給藥后其肝臟CYP450酶活性的變化。第二部分是應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)探討苦參堿和氧化苦參堿大鼠肝臟CYP450酶基因和蛋白表達(dá)的影響。第三部分是探討苦參堿、氧化苦參堿對CAR